N端前脑钠肽在评估结缔组织病合并肺动脉高压患者预后中的作用

金珍木 李素蘋 项光博 陈杨畅 白学敏

肺动脉高压（pulmonary artery hypertension，PAH）是结缔组织疾病（connective tissue disease，CTD）患者的一种常见且严重的致死性并发症，其发病率与CTD的类型密切相关，PAH在系统性硬化症患者中发病率相对较高，而在其它的CTD患者中发病率相对较低[1]。CTD患者一旦出现PAH，其预后较差，病死率较高。在过去的几十年里，尽管CTD合并PAH的评估与治疗方案明显改善，但患者病死率仍较高[2-4]。既往研究发现，高龄、绝经后状态、皮肤侵犯程度、食管反流及CTD诊断较晚等均是CTD合并PAH患者死亡的独立危险因素[5-6]。因此，找寻经济、方便可靠的PAH预后评估指标对于CTD合并PAH的诊治，具有重要的临床意义。N末端B型脑钠肽前体（N terminal-pro-B type natriuretic peptide，NT-pro-BNP）是脑钠肽前体分裂后没有活性的N-末端片段，与BNP相比，其半衰期更长、性质更稳定，其水平可反映短暂时间内新合成的BNP水平，而与贮存的BNP释放无关，因此更能反映BNP通路的激活情况。研究证实，血浆NT-pro-BNP水平随心力衰竭程度加重而升高[7]，而NT-pro-BNP水平与CTD合并PAH患者预后的关系，目前研究较少。因此，本研究对NT-pro-BNP在评估CTD合并PAH患者预后中的价值作一探讨，为找寻此类患者的预后评估指标提供实验依据。

1 对象和方法

1.1 对象 选择温州市中心医院2010年3月至2019年2月诊断为CTD，同时超声心动图检查诊断为PAH的患者，CTD诊断标准参照中华医学会制定的诊断与治疗指南[8]；PAH诊断标准参照欧洲心脏病学会及呼吸学会《肺动脉高压诊断和治疗指南》推荐的超声心动图PAH诊断标准[9]，所有患者经胸部CT排除肺血栓或肺动脉狭窄。本研究经温州市中心医院伦理委员会研究批准。

1.2 方法 NT-pro-BNP水平的检测采用ELISA法，在温州市中心医院中心实验室完成。同时纳入患者基线资料，包括性别、年龄、白细胞计数、血小板计数、抗核抗体水平、混合静脉血氧饱和度及碱性磷酸酶水平。混合静脉血氧饱和度采用带有分光光度血氧分光计的改良式肺动脉导管，采集血标本进行检测。所有患者均随访至死亡或截止至2019年2月28日，失访患者定义为删失。主要终点事件为全因死亡，次要终点事件为心血管事件。心血管事件定义为急性心肌梗死、猝死、脑卒中、合并临床症状的心律失常及外周血管病。

1.3 统计学处理 应用SPSS 23.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；非正态分布计量资料以四分位数表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用log-rank检验比较生存率；CTD合并肺动脉高压患者全因死亡的危险因素采用Cox比例风险回归分析，单因素回归分析有统计学意义的参数均纳入多因素回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 共纳入患者297例，其中男110例（37.1%）、女 187 例（62.9%），年龄 28～77（46.5±10.3）岁；包括类风湿关节炎89例（29.9%）、系统性红斑狼疮61例（20.6%）、硬皮病49例（16.5%）、混合性结缔组织病46例（15.5%）、其它CTD 52例（17.5%）。依据NT-pro-BNP水平将患者分为NT-pro-BNP升高（41例，13.8%）组和NT-pro-BNP正常组（256例，86.2%），两组患者除了抗核抗体＞1∶320的比例外，其余基线资料比较均有统计学差异（P＜0.05或0.01），见表1。

2.2 终点事件及生存分析 随访期结束后，共53例（17.8%）患者死亡，其中NT-pro-BNP升高组11例（26.8%），NT-pro-BNP正常组42例（16.4%）；发生心血管事件NT-pro-BNP升高组66例（22.2%），NT-pro-BNP正常组18例（6.1%）。NT-pro-BNP升高组全因死亡率与心血管事件发生率均明显高于NT-pro-BNP正常组（OR=1.51，95%CI：1.16～2.67，P＜0.05；OR=1.72，95%CI：1.12～2.53，P＜0.01）。生存分析示 NT-pro-BNP 升高组与NT-pro-BNP正常组患者1、3与5年生存率分别为82.1%、51.1%、20.6%和90.2%、73.4%、43.7%。校正各种混杂因素后，分析提示NT-pro-BNP是CTD合并PAH患者全 因死亡 （每升高 100pg/ml，HR=1.09，95%CI：1.03～1.52）及心血管事件（每升高 100pg/ml，HR=1.12，95%CI：1.05～1.61）的独立危险因素。

表1 两组CT D合并P A H患者的基线资料

2.3 终点事件危险因素分析 Cox比例风险回归模型分析发现，在NT-pro-BNP升高组中男性、高龄（每增加10岁）、高 NT-pro-BNP水平（每升高 100pg/ml）、低混合静脉血氧饱和度（每降低10%）、高C反应蛋白（每升高10mg/L）及碱性磷酸酶水平（每升高100U）是全因死亡的独立危险因素，见表2；而NT-pro-BNP正常组中男性、高龄（每增加10岁）是其全因死亡的独立危险因素，见表3。同时发现，NT-pro-BNP升高组中男性、高龄（每增加10岁）、高NT-pro-BNP水平（每升高100pg/ml）、低混合静脉血氧饱和度（每降低10%）是心血管事件的独立危险因素，见表2；而NT-pro-BNP正常组高龄（每增加10岁）、男性是其心血管事件的独立危险因素，见表3。

表2 N T-p r o-B N P升高组患者全因死亡及心血管事件危险因素

表3 N T-p r o-B N P正常组患者全因死亡及心血管事件危险因素

3 讨论

PAH是CTD患者严重及致命性的合并症，其中合并系统性硬化症的患者占70%，CTD患者出现PAH后，其病死率明显升高，特别是合并系统性硬化症的患者[10-11]。韩国的一项研究发现，CTD合并PAH的患者，其1年与3年生存率分别为90.7%及87.3%[12]。而Zhao等[13]研究发现，CTD合并肺动脉高压的患者1、3及5年生存率分别为87.1%、79.1%及62.9%；其中系统性红斑狼疮合并PAH患者的3年生存率明显好于系统性硬化症合并PAH的患者（81.3%比63.6%）。本研究中，CTD合并PAH的患者1、3及5年生存率分别为82.1%、51.1%及20.6%，明显低于上述研究，其原因可能与患者的依从性差异和治疗手段、药物如内皮素受体拮抗剂的使用率不同有关，另外本研究纳入的疾病构成不同也会造成影响，文献报道合并系统性硬化症的患者预后较差，1年生存率仅58%，而合并其他CTD的PAH患者1年生存率约为88%，预后明显好于合并系统性硬化症者[14-15]。

既往研究发现，CTD合并PAH全因死亡危险因素较多，包括不可控因素如高龄、糖尿病、绝经后状态；可控因素如皮肤侵犯程度、食管反流及CTD诊断时间等[5-6]。本研究发现，NT-pro-BNP可独立预测CTD合并PAH全因死亡，NT-pro-BNP升高组患者全因死亡及心血管事件风险均明显高于NT-pro-BNP正常组。相比NT-pro-BNP正常患者，NT-pro-BNP升高患者的NT-pro-BNP水平每升高100pg/ml，死亡风险增加了9%，心血管事件风险增加了12%。因此，NT-pro-BNP可作为预测CTD合并PAH患者全因死亡及心血管事件的独立危险因素。

综上所述，本研究证实NT-pro-BNP是CTD合并PAH患者全因死亡及心血管事件的独立危险因素，由于NT-pro-BNP临床监测简单方便，且费用较低，具有可推广性。但本研究尚有较多不足之处，首先本研究为回顾性研究，存在较多混杂因素，其结果有待于大样本、前瞻性、多中心研究进一步证实；另外，本研究的对象为总体CTD，没有对各具体病种的全因死亡及心血管事件的风险进行探讨；同时还应该认识到，NT-pro-BNP作为CTD合并PAH的伴随现象，对于延缓CTD合并PAH进展，其临床价值有限。