慢病研究需要一种新范式——生活方式疾病可能由细菌导致

编译 瞿立建

如果是口腔细菌促使很多慢性疾病的发生，或许我们能尽早干预

疾病真凶

几十年来，因不良生活方式导致的疾病激增。生活方式疾病往往随着我们变老而逐渐出现，包括心脏病、阿尔茨海默症、2型糖尿病和一些癌症，全球死亡人数的70%由这些疾病导致，而在英国，这一比例甚至高达90%。

太多的红肉，太少的水果和蔬菜，吸烟、酗酒、肥胖和缺乏锻炼，这些似乎增加机体罹患以上疾病的风险，而罹患其中任何一种疾病都有可能导致机体再患其他疾病。但是没有人真正知道为何会这样，而且我们还没有找出其中任何一种疾病的确切致病机理。阿尔茨海默症现在已经是全球最大“杀手”之一，然而，针对它的药物研发一再失败。关于这一疾病的起源的主流假设在2019年被否定。不仅阿尔茨海默症如此，人们普遍把心脏病归咎于高胆固醇，事实却是大多数心脏病患者胆固醇并不高。

我们只知道这些疾病的症状通常在人到晚年时才开始出现：随着年龄增长，这些疾病的发病率也在飙升。这些疾病都伴有炎症，但发炎又是免疫系统保护机体免遭入侵的方式。同时，这些疾病又不具有传染性，那么意味这些疾病是因为坏习惯甚至是“坏”基因而非细菌感染导致吗？

事实并非如此。在研究疾病的过程中，我们发现细菌正以一种秘密的方式参与疾病发病过程，侵入人体器官，“收买”免疫系统来提高自身的存活率，使机体慢慢出现故障。这意味着我们最终可能仅仅通过搞定细菌来治愈心脏病或阿尔茨海默症。

但直到现在，我们还完全没有搞清楚细菌是如何让我们患病的，这是因为它们缓慢地作用于身体，能够很长时间保持休眠状态，或隐身于细胞内部。这使得它们难以培养，更不用说确定细菌与疾病直接因果关系的黄金标准。但DNA测序显示，在我们从未想到会有细菌的地方发现了细菌并导致炎症。

牙龈卟啉单胞菌能突破免疫系统的防御，引起炎症

这些新发现与已有的知识相悖，但同时又在许多疾病中出现，而这些疾病研究群体都在进行各自独立的研究，因此这些认识才刚刚进入主流。可以预见的是，正如任何范式转变一样，这些新认识被接受也面临阻力。

但是，这些新认识给那些沮丧的研究人员带来一线希望，他们数年研究老年病，致力于揭示疾病病因却屡战屡败，当然更无从找到真正有效的治疗方法。现在，现状有望改变。

元凶是导致牙龈疾病的细菌，而且它们对疾病的影响相当广泛。牙龈疾病是最常见的老年病，甚至是人类最常见的疾病。在美国，30岁以上的人，42%患有牙龈疾病。65岁以上人群中，这一比例升至60%；在德国，这一比例为88%。

令人惊讶的是，牙龈疾病患者罹患老年病——从类风湿关节炎到帕金森病——的风险更大、病情更严重，或者两者兼而有之。有可能，牙龈疾病和其他疾病有着共同的幕后黑手。同时越来越多的证据表明，牙龈疾病和其他疾病有直接关系：导致牙龈疾病的细菌会导致其他疾病发生。

间接证据确凿无疑。在美国，联邦医疗补助基金在某些州涵盖牙科费用，包括预防或治疗牙龈疾病。在这些州，报销过牙科费用的人在心脏病、糖尿病、中风和癌症等方面报销的费用比其他州在这些疾病方面报销的费用要低，少支出的比例在31%～67%之间。私营保险公司也报道过类似的规律。

但是，导致牙龈疾病的细菌是如何在各种疾病中发挥作用的？要回答这个问题，我们必须看看它们是如何使我们的免疫系统调转枪口来伤害我们自身的。

我们的口腔里有1 000多种细菌，构成一个稳定的群落，潜在的“破坏”分子被周围的“和平”细菌所遏制。在皮肤或肠道内壁，细菌群落生活在连绵一片的细胞上，最外层细胞不断脱落，同时清除掉入侵的细菌。但是，我们的牙齿没有脱落层。牙齿上的细菌生活在坚硬的表面上，这使得细菌有可能穿透细胞的外保护层。

当你牙齿上的牙菌斑不断堆积，逐渐硬化，延伸到牙龈里，就会引发炎症：免疫细胞蜂拥而来，杀灭微生物，吞噬已受感染的细胞。如果这种情况持续太久，牙龈和牙齿之间就会形成一个缺氧的牙周袋，这又将促进细菌在其中繁殖，特别是牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis），藏匿得很隐蔽，破坏稳定的细菌群落，促使炎症持续不断。

这似乎是一件奇怪的事情。大多数病原体试图阻止或避免炎症（因为炎症是机体杀死病原体的办法），但从我们三四十岁开始，这个现象逐渐弱化，这导致与年龄相关的慢性炎症，但没人知道为什么会这样。

牙龈卟啉单胞菌可能就是这样一种病原体。它产生某些分子，使部分炎症过程停止，但对另外一些炎症过程开绿灯，这样便使炎症减弱但持续不退。由此产生的弱炎症不会完全摧毁细菌，但免疫系统在不断尝试摧毁细菌的过程中却杀死正常细胞，其遗体成为牙龈卟啉单胞菌的美食，而且与大多数细菌不同，牙龈卟啉单胞菌需要以蛋白质为食。免疫系统误伤正常细胞还释放出细菌所需要的铁，而正常情况下，铁是被锁住的。这些细菌与宿主的免疫系统斗智斗勇，增加了自身的生存机会。

控制牙龈

最终，受感染的牙齿脱落，但是牙龈卟啉单胞菌早已进入血液。细菌进入血液，我们的免疫系统会产生抗体进行攻击，以保护我们免受细菌的侵害。但是牙龈卟啉单胞菌却受到抗体的夹道欢迎。事实上，有抵抗牙龈卟啉单胞菌抗体的人比没有此种抗体的人更有可能在10年内死亡，更有可能罹患风湿性关节炎、心脏病或中风。

这可能是因为牙龈卟啉单胞菌一旦进入血液，就改变其表面蛋白，以藏身于免疫系统的重要成员白细胞内部。牙龈卟啉单胞菌也会进入动脉内皮细胞。它潜伏在这些地方休眠起来，躲避抗生素和免疫防御系统的攻击，偶尔会激活，侵入新的细胞。然而，处于休眠状态的牙龈卟啉单胞菌并不是无所作为，而是会继续激活或阻断各种免疫信号，甚至改变血细胞的基因表达，使其跑到炎症其他部位，调虎离山之后，细菌就跳出潜伏地，杀死我们的正常细胞，大快朵颐。

牙龈疾病使人更易罹患糖尿病和阿尔茨海默症等疾病的一个解释是，牙龈疾病会增加你全身的“炎症负荷”。但是牙龈卟啉单胞菌也会亲自出马冲锋陷阵：这种细菌已经在小鼠的大脑、主动脉、心脏、肝脏、脾脏、肾脏、关节和胰腺发炎的组织中检测到，在人类的很多器官和组织中也检测到。

科学家开始关注牙龈卟啉单胞菌是在发现其可能是阿尔茨海默症的致病病因后。阿尔茨海默症占痴呆症病例的2/3以上，目前是全球第五大致死病因。长期以来，人们将其归咎于大脑中淀粉样蛋白和Tau蛋白的沉积，但这一假说让人觉得站不住脚：痴呆症患者可以没有这两种蛋白质的沉积，而有这两种蛋白质沉积的人也可能没有痴呆症；最糟糕的是，减少这两种蛋白质沉积的治疗方法，都无法改善症状。

2019年1月，来自8所大学和旧金山生物制药公司Cortexyme的研究小组发现，99%的阿尔茨海默症患者的大脑样本中都发现牙龈蛋白酶，这是一种蛋白消化酶，仅由牙龈卟啉单胞菌产生，其浓度与阿尔茨海默症的严重程度相对应；他们还在脊髓液中发现了这种细菌；让小鼠感染这种细菌会产生阿尔茨海默症的症状，而阻断牙龈蛋白酶则会逆转症状；此外，没有罹患阿尔茨海默症的人的大脑样本中有一半也发现有牙龈蛋白酶，但含量较低。

正如你所理解的那样，牙龈蛋白酶对大脑的伤害累积20年之后，症状才开始出现，牙龈卟啉单胞菌就是这样导致阿尔茨海默症的，换句话说，阿尔茨海默症是患者累积足够多牙龈蛋白酶的结果。

尽管如此，痴呆症研究人员仍然质疑，阿尔茨海默症如果仅仅是细菌导致的，如何解释该病的遗传倾向性。这个质疑可以这样解释。遗传风险最高的人会产生一种特殊形式的免疫蛋白，叫做ApoE，它会在阿尔茨海默症发作过程中被破坏。2018年，瑞典的研究人员发现，ApoE比其他形式的免疫蛋白更易被牙龈蛋白酶破坏。

牙龈卟啉单胞菌还可能会伤害心脏。越来越多的证据表明，动脉粥样硬化与牙龈卟啉单胞菌之间存在因果关系。研究人员在动脉壁上的脂肪沉积物中发现了牙龈卟啉单胞菌，这些脂肪沉积物会导致血栓，当血栓堵塞心脏或大脑的血管时，就会导致心脏病和中风。

这种细菌会引发动脉内膜的分子变化，变化方式正是动脉粥样硬化的典型特征。研究还发现，牙龈卟啉单胞菌能产生引发动脉粥样硬化的疑似元凶脂蛋白，能在猪身上引起动脉粥样硬化，对动脉的影响与高脂肪饮食非常相像。研究人员还从小鼠已经发生粥样硬化的主动脉中培养出了活的牙龈卟啉单胞菌。

美国心脏协会（AHA）同意牙龈疾病是心血管疾病的一个独立风险因素，但不认为是致病病因。AHA认为，虽然治疗牙龈疾病可以改善动脉硬化，但没有研究证明这可以减少心脏病发作或中风的风险。Cortexyme公司的研究人员认为，这可能是因为治疗牙龈疾病可以通过减轻炎症来软化动脉，但并没有清除血管中已经存在的牙龈卟啉单胞菌。要证实牙龈疾病与心血管疾病之间的关系需要做临床试验，但这样的试验既昂贵又困难，尤其是在细菌假说还处于早期阶段的情况下。

牙龈疾病与2型糖尿病之间的关系较为明显。2型糖尿病患者胰岛素敏感度太低，最终无法产生足够的胰岛素来控制血糖。它目前是一种流行病，被归咎于人们的生活方式。

糖尿病会加重牙龈疾病，因为高血糖会损害免疫细胞，反而过来，牙龈疾病也会加重糖尿病。目前糖尿病学术组织推荐的糖尿病治疗方案中包括治疗牙龈疾病，但没有一个学术组织将牙龈疾病列为风险因子。此外，也有证据表明，虽然牙龈卟啉单胞菌并没有通过增加身体的炎症负荷来加重糖尿病，但直接作用于肝脏和胰腺来降低人体对胰岛素的敏感性。

对于复杂的疾病，证实直接病因是非常困难的。给小鼠灌一嘴牙龈卟啉单胞菌，小鼠会患上牙龈疾病，还有糖尿病、类风湿关节炎、动脉粥样硬化、脂肪肝和类似阿尔茨海默症的症状。而对于人类，这种细菌还容易致使人类罹患其他疾病，因为牙龈卟啉单胞菌潜伏在受感染的组织中，精确地改变细胞，这些改变导致很多疾病的典型症状出现。

如果这些疾病真的共有一个更直接的病因——牙龈卟啉单胞菌，治疗方法也就呼之欲出了。用抗生素将这种细菌直接干掉，或者接种对抗这种细菌的疫苗，或用药物阻断它的致病过程。

这也能理解不良生活习惯会导致人类罹患生活方式疾病。喝酒多的人往往携带更多的牙龈卟啉单胞菌，更容易患牙龈疾病；烟草烟雾帮助细菌侵入牙龈细胞。

锻炼是目前已知的唯一能降低阿尔茨海默症患病风险的方法，它通过抑制炎症和阻断牙龈卟啉单胞菌的营养来改善牙龈疾病。其次是饮食。英国曼彻斯特大学的道格拉斯·凯尔（Douglas Kell）认为，我们的血液中含有许多处于休眠状态的细菌，只需要一点游离铁就能唤醒它们并引发疾病。这可能可以解释，为什么摄入太多的红肉和糖而摄入太少的水果和蔬菜使人容易罹患疾病，因为这样的饮食都能提升血液中铁的含量。

长远战略

政府或医疗保健机构对于前文所述这些疾病的预防和治疗建议都不包含看牙医，至少目前还没有。医学界应该对牙周病有更充分的认识，并明确确立其为风险因子，至少作为阿尔茨海默症的风险因子。但是世界卫生组织在2019年5月份发布的预防阿尔茨海默症的指南中也没有提到预防牙龈疾病。

世界卫生组织牙科主管伯努瓦·瓦雷纳（Benoit Varenne）表示，没有充分证据表明治疗牙龈疾病可以降低阿尔茨海默症的患病风险，这与心脏病的相关结论如出一辙，尽管心脏病和与阿尔茨海默症二者与牙龈疾病都有关联。

南加州大学老年病学教授玛格丽特·加茨（Margaret Gatz）说，若你说用牙线清洁牙齿促进大脑健康，人们往往觉得这个想法很好笑，这也是为什么口腔疾病与阿尔茨海默症相关联的想法还没有在主流医学中流行起来的部分原因。而且，研究和临床医生各行其是、不一起合作的历史由来已久。

但这种现象也反映了长期以来的一种认知，即心脏病和其他疾病主要是不良生活方式而不是细菌造成的观念已经根深蒂固，可能需要几十年才能改变。胃溃疡就是一例，这种病曾被认为是生活压力或胃酸异常造成的，后来发现是细菌导致的。许多医学专家不愿意抛弃自己追随了几十年的结论，如淀粉样蛋白导致阿尔茨海默症，高胆固醇导致心脏病。

随着世界人口老龄化，要是再蹉跎几十年的时间，这些疾病会拖垮整个医疗保健系统，引起健康危机。我们需要一个新的范式，这就意味着我们要接纳一种可能性——老年病可能是由细菌导致的。