体素内不相干运动扩散加权成像及T1 mapping评价自身免疫性胰腺炎的临床研究

苍莉卓，张显怡，蔡晓丽，王敏，纪若云，石喻

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是自身免疫机制异常所介导的一种特殊类型的慢性胰腺炎[1-2]。长期以来，临床对AIP的整体认识不足。AIP与胰腺癌(pancreatic cancer，PC)的鉴别困难，常误诊为肿瘤而接受不必要的外科手术[3]。近年来，磁共振功能成像技术飞速进展，T1 mapping成像技术[4]及体素内不相干运动扩散加权成像(intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI)技术[5]均具有简单、快速，无需对比剂及特殊刺激装置的特点，可对胰腺组织内的生理参数，如水分子弥散、微灌注、T1值行多重评价。T1 mapping及IVIM评价AIP的相关国外报道很少，国内未见报道。因此，本研究旨在比对AIP与正常胰腺、PC的T1值、IVIM各参数，探讨T1 mapping、IVIM-DWI成像在评价AIP中的价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

本实验经中国医科大学附属盛京医院伦理委员会批准(2018PS298K)，所有患者均免除知情同意书。2015年5月至2018年1月期间，回顾性收集于当地医院同时进行胰腺T1 mapping、IVIM-DWI检查的患者354例；排除：(1) 105例未取得最终诊断结果或中途失访的患者；(2) 217例确诊为非AIP的患者；(3) 6例IVIM图像质量较差、伪影较重的患者；最终入组26例患者，包括男14例，女12例，年龄范围42～70岁。AIP患者均同时符合AIP诊断标准的国际共识(international consensus diagnostic criteria，ICDC)[6-8]及HISORt标准(histology, imaging, serology, other organ involvement and response to therapy)[9]。26例患者中16例经手术或活检证实，另10例经激素治疗达有效标准，该10例患者均采用激素系统治疗(前14 d每日30～40 mg泼尼松龙，14 d后每2周下降5 mg)，前14 d治疗内经影像学证实有效，治疗前胰腺弥漫性/局灶性肿大，延迟(包膜样)强化，胰管狭窄，无明显远端扩张，治疗后影像学检查证实病灶区显著改善，包括体积减小、肿胀减轻及强化恢复，判定为激素治疗有效；该10例患者中IgG4高于正常范围1～2倍者8例；累计其他器官者2例。回顾性收集同时期经手术证实的PC患者39例，病理类型均为胰腺导管腺癌，包括男24例，女15例，年龄范围39～74岁。此外，在周边社区招募既往无腹部疾病的健康志愿者18例，所有志愿者均签署知情同意书，经上腹部MR平扫检查未见异常，血尿淀粉酶、CA199、IgG4及血糖化验结果正常，无吸烟、饮酒史(排除潜在慢性胰腺炎可能)，无家族遗传性胰腺炎病史，男9例，女9例，年龄范围33～76岁。记录上述受试者的流行病学资料，包括身高、体重，体质量指数(body mass index，BMI=体重/身高2)等。

1.2 仪器与方法

采用Philips Ingenia 3.0 T超导型MR成像系统，呼吸门控及16通道相控阵Torsopa体部线圈，扫描前受试者禁食6 h，采取仰卧位，常规扫描序列包括横断面快速梯度回波序列(turbo field echo，TFE)T1WI及快速自旋回波(turbo spin echo，TSE) T2WI及T1WI动态增强扫描(3D TFE)，T1WI扫描参数：TR 12 ms，TE 2.3 ms，矩阵220×133，扫描层数24层；T2WI扫描参数：TR 591 ms，TE 80 ms，矩阵268×249，扫描层数24层；T1WI动态增强对比剂采用钆双胺(Omniscan，GE Healthcare Ireland公司)，剂量为0.1 mmol/kg (0.2 ml/kg体重)，以2 ml/s流速团注法注入，随后立即注入20 ml的盐水冲洗。MR动态增强序列包括对比剂注射后10 s、40 s、70 s、100 s和170 s五期，层厚5 mm，间距负2.5 mm。IVIM-DWI中b值分别取9个(0、25、75、100、150、200、500、800及1000 s/mm2)，平均TR 3000 ms，TE 72 ms，在三个方向上施加梯度场，NEX为1，矩阵128×106，扫描层数16层。上述轴位序列均满足层厚5 mm，层间距1 mm。T1 mapping采用改进Look-Locker反转恢复序列(MOLLI) 2D成像序列，使用5 s (3 s) 3 s采样方案进行非对比增强扫描，主要参数如下：TR 2.24 ms，TE 1.01 ms，矩阵152×150，层厚10 mm，呼气末屏气12 s，反转角20°。MOLLI序列重复3～6次扫描胰腺不同区域。

1.3 图像分析与后处理

采用IVIM 后处理软件(MATLAB software R2010a，The MathWorks，Inc.，Natick，MA，USA)自动后处理获得IVIM各参数。以T1WI增强及T2WI图像作参照，由两名具有3年以上IVIM-DWI测量经验的放射科医师(均具备6年以上腹部影像诊断经验)分别盲法阅片及勾画感兴趣区(region of interest，ROI)，ROI选取在AIP或PC病灶的最大层面，尽量避免病灶边缘以及可见的胰管、血管及肿瘤坏死区。健康志愿者采用相同方法，在胰头、胰体尾部的最大层面分别勾画一处尽可能大的ROI并取结果平均值，避开胰腺边缘、周围组织、以及可见的胰管、血管等，将所有b值导入非线性双指数模型，计算公式如下：Sb/S0=(1-f)×exp (-b×D)+f×exp [-b×(D + D*)][5]，软件自动生成相应的真性扩散系数(D)，假性扩散系数(D*)和灌注分数(f)及信号衰减曲线。对照DWI图，在T1 mapping图的相应位置绘制ROI，尽可能与IVIM绘制的ROI匹配。

1.4 统计学分析

采用IBM SPSS Statistics 21.0统计软件包。计量资料满足正态性分布表示为均值±标准差(±s)，如不符合正态分布，表示为中位数(M)及四分位间距(Q1，Q3)；计数资料表示为例数及百分比。采用类内相关系数(intraclass correlation coefficient，ICC)评价两名观察者的评价一致性，ICC＞0.75认为测量一致性良好。计量资料的比较采用非参数Kruskal-Wallis检验，组间两两比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料采用Pearson卡方或Fisher精确概率检验。采用受试者工作曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)评价T1值、D、D*、f值鉴别AIP及PC、AIP与正常胰腺的效能，计算曲线下面积(area under curve，AUC)，根据约登指数最大(敏感度及特异度之和)，确定临界值、敏感度、特异度及准确性等参数。P＜0.05认为差异有统计学意义。

图1 男，57岁，IgG4型自身免疫性胰腺炎。A：T1WI，胰腺弥漫性肿大，呈低信号；B：T2WI，胰腺整体呈稍高信号，正常羽毛状结构消失，胰管未见扩张；C：T1增强，胰腺呈弥漫均匀强化；D：T1 map图，自身免疫性胰腺炎T1值为1433 ms；E：DWI图(b=500 mm/s2)，肿大的胰腺呈弥漫高信号；F：IVIM 信号衰减曲线图，后处理的D、D*和f值分别为0.98×10-3 mm2/s、54.8×10-3 mm2/s、11.2%；G：病理图，胰腺组织中局部纤维组织增生，大量浆细胞，少量淋巴细胞浸润，导管、腺泡萎缩(HE ×10) 图2 女，66岁，胰头部导管腺癌。A：T1WI，胰头区稍低信号肿物；B：T2WI，胰头区稍高信号肿物，远端胰管扩张，胰腺实质萎缩；C：T1增强，胰头区肿物呈不均匀低强化；D：T1 map图，胰头癌T1值为1588 ms；E：DWI图(b=500 mm/s2)，胰头肿物呈高信号；F：IVIM 信号衰减曲线图，后处理的D、D*和f 值分别为1.13×10-3 mm2/s、73.6×10-3 mm2/s和10.4%；G：病理图，癌细胞腺管状，浸润生长(HE×40) 图3 IVIM及T1 mapping诊断自身免疫性胰腺炎与PC的ROC曲线。A：T1值、D、D*及f值鉴别AIP与正常胰腺的ROC曲线；B：T1值、D、D*及f值鉴别AIP与PC的ROC曲线 Fig. 1 A 57 year-old male with IgG4 autoimmune pancreatitis. A: T1WI, the pancreas showed diffusely swollen pancreas with slightly low signal intensity (SI). B: T2WI, the pancreas showed high SI and the normal feathery structure disappeared without dilated pancreatic duct. C: T1WI contrast, the pancreas showed diffusely homogenous enhancement. D: T1 mapping, the T1 value of pancreas was 1433 ms. E: Diffusion-weighted imaging (b=500 mm/s2), the swollen pancreas showed diffusely high SI. F: IVIM signal decay curve, the D, D*, and f values were 0.98×10-3 mm2/s, 54.8×10-3 mm2/s and 11.2%, respectively. G: Pathology showed local fibrous tissue hyperplasia in pancreatic tissue with a large number of plasma cells, a small amount of lymphocyte infiltration and duct, acini atrophied (HE ×10). Fig. 2 A 66 year-old female with pancreatic ductal adenocarcinoma. A: T1WI, a solid mass was found at the head of pancreas with slightly low signal intensity (SI) on T1WI. B: T2WI, the solid mass showed slightly high SI on T2WI with atrophied pancreatic parenchyma and dilated distal pancreatic duct. C: T1WI contrastenhancement, the mass at pancreatic head showed hypo-enhancement. D: T1 mapping, the T1 value was 1588 ms for pancreatic cancer. E: Diffusion-weighted imaging (b=500 mm/s2), the mass at pancreatic head showed high SI. F: IVIM signal decay curve, the D, D* and f values were 1.13×10-3 mm2/s, 73.6×10-3 mm2/s and 10.4%, respectively. G: Pathology,cancer cells showed glandular and infiltrative growth (HE ×40). Fig. 3 ROC curve for the diagnosis of AIP and PC by IVIM and T1 mapping. A: ROC Curves of T1, D, D* and f value for the diagnosis of AIP versus normal pancreas. B: ROC Curves of T1, D, D* and f values for the diagnosis of AIP versus PC.

表1 健康志愿者、胰腺癌及自身免疫性胰腺炎患者的IVIM-DWI及T1值各参数比较(±s)Tab. 1 Comparison of IVIM-DWI parameters and T1 value in healthy volunteers and patients with PC and AIP (±s)

表1 健康志愿者、胰腺癌及自身免疫性胰腺炎患者的IVIM-DWI及T1值各参数比较(±s)Tab. 1 Comparison of IVIM-DWI parameters and T1 value in healthy volunteers and patients with PC and AIP (±s)

注：D及D*的单位为(×10-3 mm2/s)

组别 倒数 年龄(岁) BMI (kg/m2) 男/女(例) T1值(ms) IVIM参数D D* F (%)志愿者 18 54.89± 11.87 24.28±3.49 9/9 876±179 1.16±0.14 27.2±15.7 20.6±4.2胰腺癌 39 54.28± 9.49 23.00±3.21 19/13 1474±157 1.20±0.20 61.0±34.2 12.0±3.7自身免疫性胰腺炎 26 54.81± 8.23 24.06±3.02 9/7 1351±168 1.11±0.21 54.8±32.1 9.1±3.1统计值 H=0.707 H=2.017 χ2=0.411 H=38.41 H=2.122 H=13.23 H=38.41 P值 0.701 0.358 0.814 ＜0.001 0.345 0.001 ＜0.001

表2 IVIM-DWI及T1 mapping鉴别自身免疫性胰腺炎(AIP)与正常胰腺、AIP与胰腺癌ROC曲线分析Tab. 2 ROC curve analysis of IVIM-DWI and T1 mapping for the diagnosis of AIP versus normal pancreas and AIP versus pancreatic cancer

2 结果

2.1 一般影像特征

所有AIP患者常规MRI均显示胰腺弥漫或局部肿大，正常羽毛状边缘显示不清，累及范围包括13例(50%)弥漫性，10例(38.5%)节段性/局灶性，3例(11.5%)为多灶性，长轴均与胰腺长轴一致；8例(30.8%)具有典型的包膜样环状影，呈延迟低强化，病灶区呈现 T1WI等低信号，T2WI序列呈稍高或高信号，主胰管无明显改变(12例，46.2%)、或局灶性或弥漫性狭窄(14例，53.8%)，均未见胰管扩张及胰腺实质萎缩。DWI序列显示病变区信号增高。PC患者中除1例为全胰癌(弥漫性)外，余38例(97.4%)均为局灶性，未见多灶性；病灶呈T1WI稍低信号、T2WI等信号或稍高信号，未见假包膜征象(0例)，DWI序列病灶区均呈高信号，病灶远端主胰管扩张及胰腺实质萎缩(21例，53.8%)(图1，2)。

2.2 IVIM各参数观察者间的一致性分析

2名观察者间测得受试者的T1值，IVIM-DWI参数D与f值的一致性良好，ICC分别为0.79 (95%：0.63，0.89)，0.81 (95%：0.67，0.91)及0.79 (95%：0.63，0.89)，D*二者一致性中等，ICC为0.63 (95%：0.43，0.76)。

2.3 志愿者、PC及AIP患者的临床资料及T1值、IVIM各参数比较

志愿者、PC及AIP患者的临床资料及T1值、IVIMDWI参数值见表1，不同组别的T1值、D*及f值差异在三组之间有统计学意义(P均＜0.05)，D、性别、年龄、BMI在三组间差异无统计学意义(P均＞0.05)。两两比较中，T1值、f值的差异在志愿者与AIP (P＜0.01)，志愿者与PC (P＜0.01)，AIP与PC均有统计学意义(P＜0.05)；D*值在志愿者与AIP，志愿者与PC的差异有统计学意义(P均＜0.01)，在AIP与PC两组间差异无统计学意义(P=0.592)；D值在各组间差异无统计学意义(P值均＞0.05)。

2.4 T1值、IVIM-DWI各参数鉴别AIP与正常胰腺、AIP与PC的效能

T1值、IVIM-DWI参数D、D*及f值鉴别诊断志愿者与AIP、AIP及PC的效能结果见表2。ROC曲线结果显示(图3)，在鉴别志愿者与AIP、AIP及PC方面，f值的AUC均最大，其中f鉴别志愿者与AIP的AUC为0.970(95%CI：0.928～1)，略高于T1值(0.949 [95%CI：0.870～1]，P=0.623)，高于D*(0.825 [95%CI：0.697～0.953]，P=0.039)及D (0.513 [95%CI：0.337～0.689，P＜0.001)，其敏感度及特异度分别为96.2%及88.9%；f鉴别AIP及PC的AUC为0.747(95%CI：0.618～0.875)，略高于T1值[0.685 (95%CI：0.549～0.822)，P=0.517]，高于D*[0.493 (95%CI：0.349～0.638)，P=0.021]及D [0.582 (95%CI：0.437～0.728)，P=0.084]，其敏感度及特异度分别为73.1%及76.9%。

3 讨论

胰腺MRI是目前临床诊断AIP的常用技术，本组AIP病例的MRI一般征象与既往报道一致。(1)外观：典型的AIP可为弥漫性或局限性肿大，呈现“香肠样”肿大的外观，羽毛状结构因肿胀而消失；本组AIP病例均呈现不同程度的肿大外观，此外，全PC尽管发病率低(本组仅1例)，但同样可表现为弥漫性胰腺肿大，需与AIP仔细鉴别[10-12]。一般情况下，AIP的病灶长轴与胰腺长轴方向一致，PC多为结节状或不规则形，长轴方向与胰腺长轴无特殊关系。(2) MRI信号：AIP与PC均表现为T1WI减低、T2WI信号升高或轻度升高的改变，AIP信号更均匀，PC可出现囊变坏死区，但总体二者在信号方面差别不大。(3)胰管：病变区AIP及PC均表现为不规则狭窄，AIP的狭窄一般为多段性、跳跃性，远端胰管一般无梗阻性扩张，而PC更易出现突然截断、破坏，远端胰管不成比例的显著扩张，呈梗阻性胰腺炎的表现；(4)假包膜征：本组26个病例中，8例呈现特征性假包膜，尽管仅占31%，但其特异性100%，PC均未出现该征象。

常规腹部DWI多用单b值(b值范围500～1000 s/mm2)，对于AIP的诊断和随访具有一定的意义，AIP及PC均表现为弥散受限，DWI信号明显升高，单纯观察DWI信号或采用表观弥散系数值(apparent diffusion coefficient，ADC)诊断能力有限。Taniguchi等[13]报道了4例AIP患者的ADC值[(0.97±0.18)×10-3mm2/s]，较正常志愿者明显减低(b值采用1000 s/mm2)；Kamisawa等[10]报道了AIP的ADC值[(1.012±0.11)×10-3mm2/s]明显低于PC [(1.249±0.11)×10-3mm2/s]，二者均显著低于正常胰腺的ADC值[(1.491±0.16)×10-3mm2/s]，其b值采用800 s/mm2，与Taniguchi在b值及ADC结果均具有一定的相似性。AIP的ADC值显著减低可能细胞密度增加及纤维化密切相关，AIP中有大量的淋巴浆细胞浸润及大量特征性的旋涡状纤维化，水分子弥散受限而导致ADC值显著下降。PC内同样存在显著的基质纤维化，但细胞密度不如AIP密集，这可能是AIP的ADC较癌症更低的原因。Oki等[14]首次将AIP分为有症状和无症状AIP两大类(b 值采用800 s/mm2)，该报道中有症状AIP的ADC值[(0.94±0.17)×10-3mm2/s]显著低于无症状者[(1.16±0.16)×10-3mm2/s]，Kamisawa等[10]同样报道了AIP治疗后，ADC值由[(0.967±0.117)×10-3mm2/s]上升恢复至[(1.469±0.194)×10-3mm2/s]，进一步证实了炎细胞大量浸润是ADC下降的主要原因，炎症经治疗好转后，细胞密度下降导致ADC值恢复性上升，而纤维化所带来的ADC值下降很难在短期内迅速恢复。

IVIM-DWI多采用双指数模型，同时获取组织内纯水分子扩散及微循环灌注效应的双重信息， IVIM鉴别诊断PC及AIP的报道很少。Muhi等[12]研究发现，灌注分数f值鉴别肿块型AIP和PC的效能最佳，特异性为89%，敏感性为100%。Klauss等[5]发现，治疗前AIP及PC的f值[(10.5±4.3)%，(8.2±4.0)%]差异无统计学差异，经类固醇治疗后的AIP 组f值逐渐提高恢复[(21.0±4.1)%]，与PC患者的f值存在显著性差异，f值有望作为区分PC和AIP 以及判断激素治疗效果的新的标志物。在该研究的D*及D值很难作为有效参数区分PC及AIP，我们的报道与该结果一致，认为在IVIMDWI参数中，f值是区分PC和AIP、AIP和正常胰腺的最佳标志物，D值在三组间差别总体不大，D*变异度较大且效能低于f值。AIP的炎症早期主要集中在导管及周围，随着病情进展，胰腺正常的腺泡细胞结构逐渐被炎性细胞和纤维化取代，导致小叶结构消失，最后形成弥漫性纤维化。无论AIP治疗前后，还是AIP与肿瘤、正常胰腺的差异，真实弥散D值均未表现出显著差异性，证实AIP内真实水分子弥散影响不大，而与灌注密切相关的参数f值显著下降，笔者推断AIP内的血流灌注大幅降低，是造成AIP弥散减低的主要原因。Manfredi等[15]的研究从病理上证实了此推断，该研究发现93%的AIP患者存在血管密度减低，弥漫纤维化是灌注减低的主要原因，而广泛的淋巴细胞，浆细胞等炎性细胞浸润，则是另一个灌注减低的原因。

T1 mapping技术[16]作为一种简单无创、反映组织基本特性的成像方法，常用于定量评价心肌纤维化及水肿程度。在腹部，T1 mapping技术[17]可用于鉴别轻度与重度肝纤维化[18]，以及评价慢性胰腺炎程度[17]，说明T1弛豫时间能客观反映组织特征，并随着组织内纤维化及炎症程度的增加而增加。在本研究中，笔者发现T1值在PC、AIP两组均显著上升，其中PC上升略高于AIP，两组间有较明显的重叠。T1值在鉴别AIP与PC方面效能高于D及D*，但较f值略弱。在既往研究中[17]，T1弛豫时间在正常胰腺组织约800～900 ms，与本研究结果一致；该研究的轻、中/重度的慢性普通型胰腺炎患者T1值分别约1075 ms及1350 ms，本研究中的AIP患者均值为1351 ms，相当于中/重度普通型慢性胰腺炎，低于PC。笔者猜测，尽管AIP能增高T1值，但其对胰腺结构的改变及纤维的含量，仍不及PC。此外，由于AIP与PC的T1值存在一定的重叠，单纯采用T1值鉴别二者值得商榷。

本研究的局限性：(1)本组样本量较小，AIP患者仅26例，AIP与PC两组病例人数不对等，这与AIP发病率较低和临床认识不足有关，可能造成一定的偏倚；(2)本组结果欠缺激素治疗后IVIM及T1 mapping随访的病例，需扩大样本含量进一步研究。

综上所述，IVIM及T1 mapping在AIP鉴别诊断方面具有较好的应用前景，IVIM略优于T1 mapping。随着磁共振技术水平的提高以及对AIP疾病的不断认识，MRI功能成像技术将在AIP的诊疗中发挥更大的作用。

利益冲突：无。