TC和PC化疗方案在晚期卵巢癌术后患者中的效果及安全性比较

刘晓峰，李 玮，佟 芳

(1.大连市妇女儿童医疗中心妇产科，辽宁 大连 116000； 2.大连医科大学附属第一医院妇产科,辽宁 大连 160000)

上皮性卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤，具有高复发率、高死亡率的特点[1]。由于早期无典型临床表现，因此75%以上的患者发现时已为晚期，且往往出现腹腔种植，肝实质或其他转移，这也是其高死亡率的主要原因[2]。目前上皮性卵巢癌的病因尚未明确，可能与生育、年龄、血型、环境以及精神因素相关，可发于任何年龄，但年龄越大发病率越高，更年期与绝经期女性较为多见。临床多根据患者是否保留生育功能以及病灶实际情况选择手术方式，手术后化疗是目前首选的辅助治疗手段，不同的化疗方案治疗效果也有所差异。腹腔热灌注化疗是可以替代常规化疗的辅助化疗方法，结合了热疗和化疗两种手段，而化疗方案的不同也会对治疗效果产生影响。铂类联合紫杉醇(TC)化疗、铂类联合环磷酰胺(PC)化疗是具有主导性的两种化疗方案，环磷酰胺抗癌谱广，属于周期非特异性药物，广泛用于抗实体瘤中，但抗炎作用一般，紫杉醇抗癌特性较强，但也有学者担心紫杉醇多次重复用药容易增加患者的细胞毒性，可增加患者不良反应发生率，从而导致其生活质量下降[3]。本研究主要比较TC和PC化疗方案在晚期卵巢癌术后患者中的效果及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2013年1月至2015年1月大连医科大学附属第一医院收治的84例晚期卵巢癌患者为研究对象，患者均符合《妇产科学》[4]中相关的诊断标准。纳入标准：①符合诊断标准；②病理诊断确诊为卵巢癌者；③年龄<70岁；④预计生存期3个月以上。排除标准：①无手术指征者；②早期、中期卵巢癌者；③有手术禁忌证者；④合并其他肿瘤者；⑤合并严重心肺功能不全者。上述患者依据化疗方法不同分为研究组和对照组，各42例。研究组年龄32～68岁，平均(48.3±4.2)岁；病理分型：黏液性囊腺癌5例，浆液性囊腺癌37例。对照组年龄33～69岁，平均(48.3±4.2)岁；病理分型：黏液性囊腺癌6例，浆液性囊腺癌36例。两组患者年龄、病理分型比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经大连医科大学附属第一医院医学伦理委员会批准，患者均签署了知情同意书。

1.2方法 两组患者均实行手术治疗，根据患者实际情况尽量实施盆腔淋巴结清扫术。于手术后1周给予化疗方案，其中对照组行PC化疗方案，研究组行TC化疗方案，具体方法如下。

对照组：于化疗开始前1周给予2 000 mL液体水化，化疗当日于开始前30 min给予患者125 mg浓度为20%的甘露醇进行静脉滴注，滴速维持在45滴/min，同时静脉推注3 mg格拉司琼(北京四环科宝制药有限公司生产，批号：20120816)。于化疗前15 min，静脉推注10 mg地塞米松(成都天台山制药有限公司生产，批号：20120723)，之后给予50～70 mg/m2顺铂(贵州汉方制药有限公司生产，批号：20111208)+1 000 mL 0.9%氯化钠溶液腹腔灌注化疗(单次腹腔细针直接穿刺)，同时进行静脉水化。患者尿量应>100 mL/h。静脉滴注4 g/m2硫代硫酸钠(天津金耀药业有限公司生产，批号：20120514)，600～700 mg/m2环磷酰胺(南京制药厂有限公司生产，批号：20110918)+500 mL 0.9%氯化钠溶液行静脉滴注。

研究组：第1天给予患者135～175 mg/m2紫杉醇(上海新亚药业有限公司生产，批号：20120311)+500 mL葡萄糖(5%)匀速滴注(采用专用输液器，3 h滴注完毕)，于紫杉醇用药前12 h、6 h给予患者10～20 mg地塞米松口服，于化疗开始前30 min，肌内注射50 mg盐酸异丙嗪(上海新亚药业有限公司生产，批号：20111005)/40 mg苯海拉明(天方药业有限公司生产，批号：20120514)；静脉推注50 mg雷尼替丁(扬州中宝药业股份有限公司生产，批号：20111205)进行预处理。第2天给予350～400 mg/m2卡铂(齐鲁制药有限公司生产，批号：20121115)+1 000 mL 葡萄糖(5%)行腹腔灌注化疗，方法同对照组。

两组患者上述操作完成均为1个疗程，间隔3周开始下一个疗程，共连续治疗6～8个疗程。

1.3观察指标 ①治疗后对患者的临床治疗效果进行判定。完全缓解：影像检查结果显示肿瘤整体消失，30 d内无新病灶出现；部分缓解：影像检查结果显示肿瘤体积缩小50%以上，30 d内肿瘤无增大或无新病灶出现；稳定：影像检查结果显示肿瘤体积增加25%以下，未出现新病灶；进展：肿瘤体积增加25%以上，出现新病灶[7]。总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。②治疗前后测定血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平。患者均在空腹状态下抽取静脉血3 mL，离心处理后采用化学发光仪及配套试剂检测。③治疗前后以生活质量评定量表(EORTC QLQ-C30)对患者的生活质量进行评估，从中选取和疾病相关度较高的三个维度，包括角色功能、情绪功能、社会功能，各项分值最高100分，得分越高，表明生活质量越理想[5]。④观察患者6～8个疗程期间的不良反应发生情况，包括胃肠道反应、白细胞降低以及脱发不良反应；根据WHO抗癌药急性及亚急性毒性分级标准[6]分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级。⑤观察患者治疗后预后情况。

2 结 果

2.1两组患者临床疗效比较 研究组总有效率高于对照组[83.33%(35/42)比59.52%(25/42)](χ2=5.833，P=0.015)，研究组临床疗效优于对照组(Z=3.854,P=0.038)。见表1。

2.2两组患者治疗前后血清指标检测情况 治疗前两组AFP、CA125水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组AFP、CA125均低于治疗前，两组不同时点间比较差异有统计学意义(P<0.05)，两组各指标组间、组间和时点间交互作用差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1 两组晚期卵巢癌患者临床疗效比较 (例)

对照组：行铂类联合环磷酰胺化疗方案；研究组：行铂类联合紫杉醇化疗方案

表2 两组晚期卵巢癌患者治疗前后血清学指标比较

AFP：甲胎蛋白；CA125：糖类抗原125；对照组：行铂类联合环磷酰胺化疗方案；研究组：行铂类联合紫杉醇化疗方案

2.3两组患者治疗前后生活质量评分比较 治疗前，两组患者角色功能、情绪功能、社会功能评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者角色功能、情绪功能、社会功能评分均高于治疗前，且研究组高于对照组(P<0.05)，两组各指标组间、时点间、组间和不同时点间交互作用差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组晚期卵巢癌患者治疗前后生活质量评分比较 (分，

对照组：行铂类联合环磷酰胺化疗方案；研究组：行铂类联合紫杉醇化疗方案

2.4两组患者不良反应发生情况比较 研究组胃肠道反应、白细胞降低以及脱发少于对照组(Z=4.351，P=0.023；Z=3.181，P=0.043；Z=3.916，P=0.039)，见表4。

表4 两组晚期卵巢癌患者不良反应发生情况比较 (例)

对照组：行铂类联合环磷酰胺化疗方案；研究组：行铂类联合紫杉醇化疗方案

2.5两组患者预后分析 对照组42例患者中第1年死亡2例；第2年40例患者中死亡6例；第3年34例患者中死亡7例。研究组42例患者中第1年死亡1例；第2年41例患者中死亡2例；第3年39例患者中死亡4例。

3 讨 论

卵巢癌是女性生殖器的三大恶性肿瘤之一，因临床早期无症状，鉴别其组织类型及良恶性存在困难，卵巢癌行剖腹探查术中发现肿瘤局限于卵巢的仅占30%，大多数已扩散至子宫双侧附件，大网膜及盆腔各器官，所以卵巢癌晚期无论在症状病情诊断和治疗上都属于难题[8]。在对卵巢癌的研究中，早期卵巢癌的手术治疗、肿瘤细胞减灭术和晚期卵巢癌的联合化疗均可以改善患者预后，但5年生存率仍不理想[9]。随着紫杉醇的应用，紫杉醇和顺铂(PT)方案代替环磷酰胺和顺铂(PC)方案成为临床治疗卵巢癌的一线化疗方案，进一步延长了晚期卵巢癌患者的生存期，但PT化疗方案的不良反应较大，因此本研究将顺铂改为卡铂，并与紫杉醇(TC)联合应用。卡铂为第二代铂类抗肿瘤药物，作用机制类似于顺铂，胃肠道反应以及肾毒性较低，且具有无需水化、患者耐受等特点，目前TC化疗方案已成为国内首选的卵巢癌化疗方案。

PC化疗方案为环磷酰胺和顺铂结合化疗，环磷酰胺为烷化剂类抗肿瘤药物，属于细胞周期非特异性药物，可与DNA发生交叉联结，对其合成起抑制作用，并对RNA的功能起干扰作用，但抗炎作用较弱、不良反应大。顺铂具有较强的广谱抗癌作用，有细胞毒性，可抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜上结构，与多种抗肿瘤药有协同作用且无交叉耐药等特点，为治疗多种实体瘤的一线用药[10-11]。在顺铂大剂量(80～120 mg/m2)时，必须同时进行水化和利尿，以减少不良反应。本研究中为减轻顺铂的肾毒性反应，对照组化疗的同时给予患者硫代硫酸钠，其作用的有效性已有报道[12]，因此本研究未纳入肾毒性反应指标，仅对常规化疗不良反应进行观察统计，即胃肠道反应、白细胞降低以及脱发。

紫杉醇是二萜类化合物，提取于红豆杉，具有独特的抗癌特性，不影响肿瘤细胞的RNA、DNA的合成，且不会对DNA分子造成损伤[13]。紫杉醇对细胞周期的有丝分裂前期和有丝分裂期具有特异作用，可以防止微管在有丝分裂时形成纺锤体和纺锤丝，对细胞的有丝分裂起抑制作用，使细胞动力学发生异常，从而对肿瘤细胞的分裂和繁殖发挥阻止作用[14-15]。卡铂属于时相周期非特异性的抗癌药物，主要对细胞周期的DNA合成前期、DNA合成期以及静止期起作用，可以改变DNA的化学结构，阻断细胞复制[16-17]。卡铂具有类似于顺铂的药理机制，且耐受性好，不良反应相对较少，主要表现在造血系统毒性、胃肠道反应以及其他较为少见的不良反应。紫杉醇与卡铂联合应用可以作用于肿瘤细胞代谢的不同周期，且具有不同机制的抗癌作用，两者同时应用，毒副作用很少重叠，可以降低对机体的损伤。雷尼替丁是一种强效组胺H2受体拮抗剂，能有效地抑制药物刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性，对胃酸过多、胃灼热具有较好的治疗效果，且持续时间长[18]。因此，为防止大剂量地塞米松引起胃肠道应激性溃疡，本研究给予患者雷尼替丁预处理。本研究主要毒副反应为胃肠道反应、白细胞降低以及脱发，且研究组不良反应少于对照组(P<0.05)。本研究中两组血清AFP、CA125组间与时点间无交互作用(P>0.05)，表明这两种方案对血清因子的改善情况相当；研究组生活质量评分显著高于对照组，可能是因为研究组的不良反应更少，因此心理负担更小。

热疗与化疗相结合的方式是基于肿瘤细胞的热敏感性，激活机体免疫，使患者腹腔内化疗药物的作用活性和穿透性增加，不仅对肿瘤的原发病灶产生免疫刺激作用，同时还作用于转移病灶，降低肿瘤细胞对化疗药物的多重耐药性[19-20]。另外由于采用腹腔化疗和静脉化疗同时进行，既可以保持腹腔内较高的药物浓度，还可以通过血液循环达到一定的血药浓度，并且腹腔热化疗可以使药物通过毛细血管和淋巴管进入肝、腹膜后淋巴结，对该处病灶发挥治疗作用，能有效抑制肿瘤病灶。但需要注意的是，腹腔化疗因肿瘤大小不同，治疗效果存在差异，临床应根据肿瘤情况确定是否行腹腔热化疗。

综上所述，晚期卵巢癌采用热疗与化疗相结合的TC化疗方案，不仅可以提高治疗效果，且毒副作用小，近远期效果均较理想。