血清1,25(OH)2D3、MGO与2型糖尿病痛性神经病变的相关性研究

张雪利

摘要：近年来，糖尿病痛性神经病变（PDN）成为内分泌领域难以攻克的问题，中枢敏化及炎症反应是其发病的重要机制。甲基乙二醛（MGO）作为晚期糖基化终末产物（AGEs）的一种前体，能快速生成AGEs，可以通过蛋白转录后修饰致中枢敏化，提示MGO可能参与了PDN的发生发展。维生素D具有抗炎和免疫调节功能，1，25（OH）2D3是其活性形式，已有研究表明VitD3可以抑制2型糖尿病患者炎症细胞因子的表达，对预防2型糖尿病的发生发展和糖尿病并发症的改善具有很好的作用，但具体机制不明确。MGO与1，25（OH）2D3是否可能介导了糖尿病痛性神经病变的机制，两者之间是否存在一定的相关性，国内外尚鲜有相关报道。因此，本研究就MGO及1，25（OH）2D3与糖尿病痛性神经病变的相关性及两者之间关系进行综述。

关键词：糖尿病痛性神经病变;甲基乙二醛;1，25-二羟维生素D3

中图分类号：R587.2                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.19.015

文章编号：1006-1959（2019）19-0047-04

Correlation Between Serum 1，25（OH）2D3，MGO and Painful Neuropathy in Type 2 Diabetes

ZHANG Xue-li

（Department of Geriatrics，Ganzhou People's Hospital，Ganzhou 341000，Jiangxi，China）

Abstract：In recent years， diabetic painful neuropathy （PDN） has become a difficult problem for scholars in the field of endocrinology. Central sensitization and inflammatory response are important mechanisms for its pathogenesis. Methylglyoxal （MGO）， a precursor of advanced glycation end products （AGEs）， can rapidly generate AGEs， which can be centrally sensitized by post-transcriptional modification of proteins， suggesting that MGO may be involved in the development of PDN.Vitamin D has anti-inflammatory and immunoregulatory functions，1，25（OH）2D3 is its active form. It has been shown that VitD3 can inhibit the expression of inflammatory cytokines in patients with type 2 diabetes， suggesting a good effect on preventing the development of type 2 diabetes and improving the complications of diabetes. But the specific mechanism is not clear. Whether MGO and 1，25（OH）2D3 may mediate the mechanism of diabetic painful neuropathy， there is a certain correlation between them， and there are few reports at home and abroad. Therefore， this study reviewed the relationship between MGO and 1，25（OH）2D3 and diabetic painful neuropathy and the relationship between the two.

Key words：Diabetic painful neuropathy;Methylglyoxal;1，25-dihydroxyvitamin D3

2型糖尿病周围神经病变的发病率为2.8%～78.8%[1]，其中痛性神经病变的发病率约为25%，新的诊断及治疗方法层出不穷，但治疗效果大相径庭，是否有其他机制参与尚不清楚，因此研究其发病机制成为近期研究热点之一。神经性疼痛是伤害感受系统适应不良的表现，多个机制参与了神经性疼痛的发生和发展。疼痛的机制不具有疾病特异性，同样的机制可以表现在不同疾病中;疼痛机制也不具有症状特异性，不同的机制可能诱发相同的症状;多种疼痛的机制可以表现在同一个病人身上。因此，糖尿病痛性神经病变（painful diabetic neuropathy，PDN）的机制复杂，其中最常见的炎症信号通路为众多信号转导通路之一，国外的研究表明，在神经病理性疼痛模型试验中，发现中枢神经节即脊髓背角和背根神经节（Dorsal Root Ganglia，DRG）中炎癥信号因子的基因表达水平均高于正常人，结果提示炎症因子参与神经病理性疼痛的发病[2-4]。UKPDS等一些大型研究结果均证实了糖尿病微血管并发症发生发展的基础原因在于高血糖，而醛糖还原酶抑制剂正是通过抑制高糖产物发挥药效，但在临床上治疗糖尿病神经病变效果并不理想，可见，还有其他多种机制参与。甲基乙二醛（methylglyoxal，MGO）可以使糖尿病患者背根神经节中枢敏化，1，25-二羟维生素D3[1，25（OH）2D3]，简称VitD3具有抗炎作用，对糖尿病患者血糖及并发症有一定作用。因此，本文就1，25（OH）2D3参与糖尿病神经病变的可能机制作综述。

1 1，25（OH）2D3与2型糖尿病

韩国的一项临床研究发现，低维生素D在2型糖尿病患者中普遍存在，且维生素水平越低2型糖尿病发病风险越高[5]。另一项国外研究也发现，血清25（OH）2D3浓度在2型糖尿病患者中低于正常人群[6]。Wieder-Huszla S等[7]研究發现，维生素D缺乏的年轻人代谢综合征、2型糖尿病的风险增加，且其缺乏水平与代谢综合征各组分呈负相关，这与前两者的研究结果一致。提示维生素D可能与2型糖尿病的发病相关。

国内学者针对2型糖尿病患者实施的病例对照研究，结果表明胰岛素分泌功能和25（OH）D相关，但25（OH）D与胰岛素抵抗的关系两者的结果不一致[8，9]。因此，维生素D是否与2型糖尿病患者的胰岛功能相关尚存在争议，需要多中心的大型临床研究进一步证实。

2 1，25（OH）2D3与2型糖尿病痛性神经病变

大量研究结果发现，胰岛素抵抗和炎症同时参与了动脉粥样硬化及2型糖尿病的发病，而炎症反应与糖尿病多种微血管并发症相关，因此“抗炎治疗”可能是2型糖尿病并发症防治的一种新方向。Seham E等[10]研究表明，果蝇样受体（TLRs）信号表达的不同与胰岛素抵抗、脂肪细胞炎症反应存在相关性，而且给予1，25（OH）2D3干预能使TLR2和TLR4 mRNA和蛋白的表达下调。同时，在2型糖尿病患者的外周血检测到TLR4 的表达较正常人明显增高[11]，炎性因子的水平也明显增高，与潘佳秋等[12]的研究结果一致。陆海英等[13]研究同样地发现，2型糖尿病患者的外周血中TLR4 mRNA的表达及TNF-α的浓度明显增高，且两者呈线性关系。上述研究结果均提示在患有2型糖尿病时可能激活TLR4通路，引发了2型糖尿病的炎症级联反应。

Alam U等[14]研究显示，2型糖尿病无周围神经病变的患者与合并周围神经病变者相比，维生素D水平有明显差异，进一步分析提示维生素D缺乏是糖尿病神经病变患者发病的一个独立危险因素。He R等[15]针对861例2型糖尿病神经病变患者进行的一项多中心队列研究，结果发现维生素在2型糖尿病周围神经病变患者中显著缺乏。Shillo P等[16]的一项病例对照研究表明，2型糖尿病痛性神经病变患者的维生素D3水平较无神经病变及健康人群均明显降低，提示活性维生素D3可能也参与了糖尿病痛性神经病变的发生。研究表明[17]，给予维生素D补充治疗，可减轻2型糖尿病周围神经病变患者的疼痛，改善睡眠质量。以上研究均提示，维生素D在糖尿病神经病变的发生发展中发挥了一定作用，以下将进一步对其具体发病机制进行综述。

2.1 1，25（OH）2D3对神经系统的保护作用  维生素D有一种特异性结合蛋白，即维生素D依赖型钙结合蛋白D28k（calbindin D28k），其在中枢与周围神经系统中均有广泛分布，且对神经元的发育、调控神经元的凋亡及在神经变性疾病中发挥重要作用[17]，因此，维生素D的缺乏可能对神经系统病变的发病有一定作用。研究表明，给予补充维生素D3，中枢神经内转化生长因子的转录水平下调，而后者与减少神经细胞氧化应激、清除自由基，避免神经细胞损伤密切相关[18，19]。众所周知，神经生长因子对神经系统发育起重要作用，一方面具有营养及保护神经细胞作用，另一方面可以修复受损的神经细胞，因此，1，25（OH）2D3可能阻止神经系统受损，起到重要保护作用。

2.2维生素D对炎症因子的抑制作用  在糖尿病痛性神经病变的发病机制中，炎症信号通路发挥了一定作用。既往研究发现，1，25（OH）2D3具有合成前列腺素、降低炎症反应的作用，因此，在临床上可能对抗炎有一定效果，进一步研究分析发现，维生素D缺乏越严重，神经系统的炎症反应越明显，糖尿病神经病变的发展越快。

2.3维生素D与动脉粥样硬化  1，25（OH）2D3一方面对抑制乙酰化及对氧化型低密度脂蛋白的摄取起重要作用，另一方面可直接促进动脉血管壁上一些相关蛋白的表达，减缓动脉粥样硬化发展进程，从而对神经细胞营养血管的减少起到抑制作用，避免糖尿病患者神经受损。

2.4维生素D与相关蛋白酶  有研究发现[20]，糖尿病神经病变患者的基质金属蛋白酶水平的表达明显增高，而钙离子及锌离子对其降解及重塑起到重要调控作用。而另一项相关研究也发现，糖尿病神经病变可引起在基质蛋白酶水平升高的患者中维生素D缺乏[21]，可能刺激了一些特异性因子表达上调，导致神经病变的发生。

有研究表明，糖尿病神经病变患者的感觉异常和麻木症状可能与维生素D缺乏有相关性，可能与神经功能缺损和电生理以及副交感神经功能障碍方面也存在关联。此外，证据等级更高的一些荟萃分析表明，血清维生素D水平在糖尿病神经病变患者组中较无神经病变组显著降低[22，23]。由此推断，维生素D3在糖尿病神经病变中可能发挥了一定作用。目前研究发现，2型糖尿病患者中糖尿病周围神经病变发病率中维生素D缺乏比例占一半以上，校正混杂因素后，糖尿病神经病变的发生与维生素D缺乏之间仍具有相关性[24，25]。一项临床病例观察性研究及动物实验[26，27]，均表明2型糖尿病神经病变与维生素D水平相关，给予补充维生素D3后，患者神经病变相关临床症状明显缓解，另有研究发现给予51例维生素D不足的DPN患者，口服维生素D后患者肢端疼痛症状得到明显的缓解[28]。一项开放性前瞻性研究表明，每日给予维生素D3补充可使视觉模拟评分（VAS）较发病前下调50%[29]。近日一项病例对照研究也发现，给予维生素D3治疗，可以改善神经病残疾评分[30]。可见，维生素D3缺乏在糖尿病痛性神经病变的重要作用，上述研究均为临床治疗提供了一个合适的参考值，但有效剂量及安全性尚需大量临床研究。Karachalias N等[31]认为，常规剂量的补充VitD并不能发挥抗炎作用，只有当其达到大于常规给药剂量的100倍甚至到1000倍时才具有上述抗炎作用。因此，应用VitD及其类似物的时机及有效的安全剂量有待于进一步研究。

目前关于活性维生素D3与糖尿病痛性神经病变的机制研究，国内尚未发现相关报道，国外的大量有关此方面的研究缺乏对照组，存在一定缺陷[32-35]。

3 MGO与1，25（OH）2D3的联系

MGO及1，25（OH）2D3都可能通过炎症信号通路介导了糖尿病痛性神经病变的发生，两者之间可能存在一定的相关性，但尚需临床研究进一步证实[36-38]。1，25（OH）2D3一方面可直接促进胰岛素的合成和分  泌[39]，另一方面可改善胰岛素的敏感性，发挥降糖作用，对糖尿病周围神经病变的发病起重要作用[40]，高血糖是糖尿病神经发病机制中的一个重要因素，晚期糖基化终末产物（advanced glycation products，AGEs）作为其重要通路之一，在神经功能受损机制中发挥重要作用，而MGO作为AGEs的前体物质，对神经系统损伤也发挥一定作用。

MGO在体内主要经过乙二醛酶Ⅰ系统代谢，故体内存在的MGO含量微乎其微。但在糖尿病患者中，高血糖促进糖基化反应和多元醇途径生成MGO。活性维生素D3可降低胰岛素敏感性，抑制高糖代谢下生成过多的MGO及AGEs，延缓糖尿病及其慢性并发症的进展。研究显示[41]，87例糖尿病合并周围神经病变者较无周围神经病变者病程更长，HbA1c水平更高，其平均维生素D水平亦低于不合并周围神经病变者（36.9 nmol/L vs 58.32 nmol/L），并指出维生素D缺乏是糖尿病周围神经病变的独立危险因素。

但目前临床上补充维生素D远没有补钙受重视，维生素D缺乏者也未得到积极治疗，故应加强对这方面的研究，特别是对糖尿病病程长、持续血糖控制不佳、有多种慢性并发症和高龄患者，积极给予维生素D的补充，对于纠正糖代谢紊乱，减少延缓糖尿病各种慢性并发症尤其是糖尿病神经病变的发生、发展具有重要意义。

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