复方丹参滴丸、明目地黄丸、羟苯磺酸钙联合治疗Ⅲ期糖尿病性视网膜病变的效果观察

胡小莉, 李曼红, 车红芳

(1. 陕西省西安爱尔眼科医院 眼底病科, 陕西 西安, 710000; 2. 西京医院 眼科, 陕西 西安, 710032;3. 陕西省康复医院 眼科, 陕西 西安, 710065)

糖尿病性视网膜病变(DR)是常见的眼部并发症, Ⅲ期DR属于早期非增殖期糖尿病性视网膜病变(NPDR), 表现为眼底白色“软性渗出”或合并有出血[1]。适宜的代谢控制可有效延缓或防止DR引起的失明[2-3]。药物疗法是DR治疗的重要手段，相对于玻璃体切除、激光等疗法，具有风险小、费用低廉等优点。羟苯磺酸钙是NPDR治疗的常用药物，可通过降低血小板活性及血液黏稠度，调节血管内皮生长因子(VEGF)等细胞因子表达，抑制毛细血管通透性等途径来改善眼底微循环，缓解临床症状[4]。越来越多实践[5-6]证实，单独服用羟苯磺酸钙，在改善患者视网膜功能方面效果并不理想，甚至部分患者会进展为增殖性视网膜病变(PDR), 对患者视力水平和视觉功能造成进一步损伤。近年来，越来越多的中成药被用于NPDR治疗中，并获得较好反馈效果[7-8]。复方丹参滴丸主要功效为活血化瘀，明目地黄丸则具有明目之功效。本研究拟通过单中心随机对照研究法，分析复方丹参滴丸、明目地黄丸和羟苯磺酸钙联合使用在Ⅲ期DR治疗中的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月—2019年5月本院确诊的76例(76眼)Ⅲ期DR患者。纳入标准: 符合《中国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(2014年)》中有关NPDR的诊断标准[9]; 18～70岁，病理分期Ⅲ期; 首次确诊，既往未接受过活血化瘀及明目类中成药物治疗; 签署知情协议书。排除标准: 过敏体质者; 哺乳或妊娠期女性; 合并白内障、视网膜脱离等眼科疾病者; NPDR分期Ⅰ～Ⅱ期及PDR者; 精神异常者，不能配合诊疗。依照随机抛掷硬币方式进行分组。对照组35例，男19例，女16例; 年龄25～68岁，平均(50.41±5.57)岁; 病程6个月～5年，平均(3.06±0.45)年; 合并高血压7眼，高血脂5眼。研究组41例，男24例，女17例; 年龄28～70岁，平均(50.15±5.60)岁; 病程8个月～5年，平均(3.11±0.42)年; 合并高血压10眼，高血脂6眼。2组Ⅲ期DR患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1.2 治疗方法

2组均给予胰岛素、盐酸二甲双胍等药物治疗，并配合科学饮食和运动，控制血糖; 合并高血压及高血脂者使用降压、降脂药物。对照组在常规控制血糖、血脂、血压基础上，服用羟苯磺酸钙片(江苏万高药业股份有限公司，国药准字H20080288), 0.5 g/次, 3次/d。研究组在服用羟苯磺酸钙片的同时加用复方丹参滴丸、明目地黄丸。复方丹参滴丸(天士力制药集团股份有限公司，国药准字Z10950111), 10丸/次, 3次/d, 口服或舌下含服均可; 明目地黄丸(北京同仁堂股份有限公司同仁堂制药厂，国药准字Z11020166), 1丸/次, 2次/d, 口服。2组均持续用药3个月。

1.3 观察指标

① 观察2组治疗前后出血斑面积、视觉灰度值、血管瘤体积、黄斑厚度，其中出血斑和血管瘤体测定采用X射线拍片及X射线断层扫描进行定位、定性诊断; 视觉灰度值采用视觉分析仪测定; 黄斑厚度采用光学相干断层扫描(OCT), 以视盘、黄斑为中心对周围视网膜进行环形扫描，取3次扫描的平均值。② 采用视力表检测2组治疗前后视力情况，并将其换算成log MAR视力。③ 分别于治疗前及治疗1、2、3个月时抽取2组患者肘静脉血样，离心分离血清，测量其血清VEGF、视黄醇结合蛋白4(RBP4)、胰岛素生长因子-1(IGF-1)表达水平。

1.4 疗效评价

参照文献，依据2组患眼眼底镜检结果及视力情况评估其临床治疗效果。显效: 视力进步≥4排或≥1.0, 眼底出血、水肿、渗出、微血管瘤中2项及以上彻底消失或显著缓解; 有效: 视力进步1～3排，眼底出血、水肿、渗出、微血管瘤中1项及以上彻底消失或有所改善; 无效: 眼底检查及视力改善均未达到上述标准，甚至出现恶化。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件。计数资料组间比较行χ2检验，等级计数资料组间比较采用秩和检验; 治疗前及治疗不同时期血清细胞因子等计量资料组内比较行单因素方差分析，两两时间点比较行LSD比较, 2组间比较行独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

研究组治疗效果显著优于对照组(P<0.05), 见表1。治疗后, 2组出血斑面积、血管瘤体积和黄斑厚度均显著缩小，视觉灰度值及log MAR视力显著降低(P<0.05); 研究组出血斑面积、血管瘤体积和黄斑厚度显著小于对照组，视觉灰度值及log MAR视力显著低于对照组(P<0.05)。见表2。治疗1、2、3个月时, 2组血清VEGF、RBP4、IGF-1水平均呈显著下降趋势(P<0.05); 研究组治疗1、2、3个月时血清VEGF、RBP4、IGF-1水平均显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表1 2组治疗效果比较[n(%)]

与对照组比较, *P<0.05。

表2 2组治疗前后眼底及视力变化比较

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

表3 2治疗前后血清细胞因子水平变化比较

VEGF: 血管内皮生长因子; RBP4: 视黄醇结合蛋白4; IGF-1: 胰岛素生长因子-1。

与治疗前比较, *P<0.05; 与治疗1个月比较, #P<0.05; 与治疗2个月比较, △P<0.05; 与对照组比较, ▲P<0.05。

3 讨 论

持续的血糖、血脂和蛋白代谢异常会导致眼底毛细血管闭塞、微血管瘤形成、血-视网膜屏障损坏、新生血管形成及纤维增生等，这些是NPDR的基础病理变化。VEGF是一种主要由视网膜毛细血管周细胞、色素上皮细胞及胶质细胞等合成的血管通透细胞因子，可直接作用于眼底血管内皮细胞，促进细胞增殖及新生血管形成，损伤血-视网膜屏障，导致DR发生、发展; 同时，其还可特异性集合视网膜部位的糖基化细胞分裂素，增大视网膜毛细血管通透性，导致患者视力下降。RBP4是肝脏组织合成的脂肪因子，可通过与视网膜部位受体结合，将视黄醇转运至视网膜部位。RBP4表达水平过高会对血管内皮细胞功能造成损伤，通过抑制信号分子NO形成、抑制血管舒张功能等途径诱发DR。殷俏等[10]研究发现，RBP4是DR发生的危险因素之一，其血清表达水平随DR病情加重而上升，分析可能是其可通过某些促炎反应而诱发视网膜毛细血管功能障碍所致。IGF-1是一种多功能细胞增殖调控因子，可促进细胞增殖、分化。在正常生理条件下，因血-视网膜屏障存在，血液中IGF-1不能进入眼组织。在长期高血糖作用下，血-视网膜屏障受损后，血液中IGF-1进入眼底，且在炎症刺激作用下，单核细胞的入侵会促进IGF-1合成释放，进而导致视网膜血管内皮细胞增殖，纤维组织及新生血管增生。

药物疗法仍是NPDR预防及治疗的主要方案。羟苯磺酸钙是一类血管保护剂，对DR“三高”因素具有明显抑制及逆转功效。此外，其还可通过抑制前列腺素、5-羟色胺、组胺等血管活性物质分泌，降低红细胞、血浆凝聚性，减少视网膜渗出，稳定血-视网膜屏障，增强动脉血管舒张作用，保护眼底血管和视力。复方丹参滴丸是一种具有活血化瘀、理气止痛功效的中成药，其含有丹参素、丹参酮、三七皂苷、原儿茶醛等活性成分，可通过抗凝和抗血栓形成、保护和修复血管内皮细胞、抗感染、调节血脂、改善机体血液流变性及视网膜微结构等机制来发挥对NPDR的治疗作用，是治疗NPDR的有效药物[11]。马梦瑾等[12]研究显示，常规治疗基础上服用复方丹参滴丸可有效缩小DR眼底出血面积、黄斑水肿面积、软(硬)性渗出，减少眼底微血管瘤数目。阮余霞等[13]研究显示，与单用羟苯磺酸钙相比，复方丹参滴丸与羟苯磺酸钙联合使用治疗4个月，可更好地控制DR患者血糖、血脂及血压水平，缩小眼底出血斑及微血管瘤面积，降低视野灰度值和黄斑厚度，预防短期内疾病复发，安全性高。明目地黄丸是在六味地黄丸配方基础上，添加当归、白芍、决明子、菊花、枸杞及蒺藜等精制而成的中成药物，具有滋阴、养肝、明目之功效。现代医学研究表明，枸杞不仅具有控制血糖、血脂功效，还可通过增强巨噬细胞吞噬作用，提高机体免疫力，改善眼部微循环，营养视神经及视网膜等功效。徐赵钕[14]研究指出，明目地黄丸可促进肠内DR大鼠视网膜组织中自噬小体形成，发挥对损伤视网膜的保护作用。汪洋[15]研究显示，明目地黄丸与具有祛瘀生新、止痛消肿功效的三七血伤宁联合使用，在治疗NPDR方面疗效确切，与单独西药治疗相比，可更好地改善患者病变程度，且安全性良好。

本研究结果显示，治疗3个月后，2组出血斑面积、血管瘤体积和黄斑厚度均明显缩小，视觉灰度值及log MAR视力明显降低。研究组治疗后出血斑面积、血管瘤体积和黄斑厚度小于对照组，视觉灰度值及log MAR视力低于对照组，临床效果优于对照组。进一步分析与Ⅲ期DR发生、发展相关的细胞因子时发现，治疗1、2、3个月时，研究组血清细胞因子VEGF、RBP4、IGF-1水平均明显低于对照组，表明复方丹参滴丸、明目地黄丸与羟苯磺酸钙联合治疗能更好地抑制Ⅲ期DR视网膜组织部位各类细胞因子所介导的血管新生性病变过程[16], 这可能也是联合用药效果优于单一用药的原因之一。