中医综合方案干预急性脉络膜前动脉区脑梗死的临床进展情况及安全性研究

脉络膜前动脉(AChA)区脑梗死是由脉络膜前动脉供血障碍所引起的以偏瘫、偏身感觉障碍和同向偏盲为主症的急性脑血管病，约占急性脑梗死的8.3%[1]。超早期静脉溶栓是治疗AChA区脑梗死的最有效方法，但因时间窗原因，许多病人首诊时已错过溶栓的治疗时机。目前单纯抗血小板聚集、抗凝等治疗均不能有效控制病情进展，因此探索中西医结合方法治疗AChA区脑梗死已成为研究热点。近几年来，我院采用血栓通、银杏叶提取物双活血联合阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷片(波立维)双联抗血小板聚集及中药益肾通脉方的综合方案治疗AChA区脑梗死取得了较好的临床疗效，本研究评价该方案治疗AChA区脑梗死的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 病例来源于2015年6月—2017年3月在泰安市中医医院脑病科住院的AChA区脑梗死病人120例，根据析因设计采用随机数字表法分为基础治疗组、中药组、双活血组、中医综合组，每组30例。4组病人性别、年龄、发病时间等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 4组AChA区脑梗死病人入组时临床资料比较

1.2 诊断及中医辨证标准 急性脑梗死诊断标准参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》制定[2]。进展性脑梗死诊断标准参考欧洲进展性卒中研究专家组推出的定义制定[3]。中风病诊断标准参考《中药新药治疗中风(脑卒中)临床试验指导原则(征求意见稿)》制定[4]。中医证候诊断参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]和1997年发布的《中华人民共和国国家标准·中医临床诊疗术语证候部分》证候诊断标准制定。

1.3 纳入标准 ①符合以上诊断及辨证标准；②影像学证实责任病灶在AChA支配的内囊后肢和(或)侧脑室旁(见图1)；③首次发病或既往发病未留下神经功能缺损；④年龄35～75岁；⑤发病时间在6～24 h；⑥神经功能缺损(NIHSS)评分3～16分；⑦病人知情同意，并签署知情同意书。

图1 责任病灶在AChA支配的内囊后肢和(或)侧脑室旁影像资料

1.4 排除标准 ①经脑CT或磁共振成像(MRI)证实责任病灶为AChA支配的内囊后肢和(或)侧脑室旁以外的新发梗死；②由炎性反应或自身免疫性动脉炎引起的脑梗死；③合并严重心、肝、肾等内科疾病；④痴呆、严重帕金森病、精神障碍；⑤妊娠及哺乳期女性。

1.5 脱落标准 ①不能按照要求完成治疗，治疗时间低于12 d者；②因不良反应中止治疗者。

1.6 治疗方法 4组病人均接受基础治疗，包括卧床休息，控制感染，预防肺栓塞、下肢深静脉血栓形成；维持营养和水电解质平衡、处理并发症；早期康复治疗等。连续治疗14 d。基础治疗组给予阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078，规格100 mg)100 mg，每日晚上睡前服1次，硫酸氢氯吡格雷[赛洛菲(杭州)制药有限公司，国药准字J20130083，规格75 mg]，75 mg每日1次， 首次顿服300 mg。连续治疗14 d。

中药组在基础治疗组基础上口服益肾通脉方中药配方颗粒(北京康仁堂药业有限公司)。方药组成：制首乌20 g，山茱萸15 g，炒山药15 g，麦冬15 g，石斛15 g，五味子5 g，肉苁蓉15 g，茯苓30 g，菖蒲10 g，郁金10 g，当归30 g，川芎30 g，葛根30 g，全蝎10 g，益母草30 g，炙甘草5 g。每日1剂，分2次服用。连续治疗14 d。

双活血组在基础治疗组基础上给予注射用血栓通(批准文号：国药准字Z20025652)500 mg 静脉输注，每日1次，银杏叶提取物(批准文号：CH20030009) 20 mL静脉输注，每日1次。连续治疗14 d。

中医综合组在基础治疗组基础上加用血栓通、银杏叶提取物以及益肾通脉方中药配方颗粒。

1.7 观察指标及方法 ①治疗结束后评价临床疗效及临床进展发生率；②治疗前后NIHSS评分、日常生活能力(Barthel Index)评分；③计算病人中医症状积分[5]，主要症状包括半身不遂、口舌歪斜、舌强语蹇、偏身麻木，根据无、轻度、中度、重度分别计0分、2分、4分、6分；次要症状包括腰膝酸软、神疲乏力、面色晦暗、痛有定处、胸脘满闷、眩晕昏蒙，根据无、轻度、中度、重度分别计0分、1分、2分、3分；根据舌质暗紫(或见淤斑、淤点)、舌苔白腻，脉沉无力(或脉弦涩)无计0分、有计1分。④治疗前后血常规、尿常规、大便常规及潜血、肝肾功能、心电图检查，记录治疗过程中的不良反应。

1.8 疗效判定标准 参照中华神经科学会1995年全国第四届脑血管病会议通过的脑卒中病人神经功能缺损程度评分标准[6]，在治疗14 d时进行疗效评定。基本痊愈：功能缺损评分减少91%～100%，病残程度为0级；显效：功能缺损评分减少46%～90%，病残程度为1～3级；有效：功能缺损评分减少18%～45%；无效：功能缺损评分减少或增加不足17%。

2 结 果

2.1 病例完成情况及不良反应 治疗中无脱落病例，未发生脑出血转化、死亡、过敏反应病例，主要不良反应：基础治疗组恶心2例；中药组恶心1例，腹泻1例；双活血组恶心1例，头胀痛1例；中医综合组腹泻1例。上述病人未经特殊处理，症状均自行消失。

2.2 临床疗效及临床进展率比较 基础治疗组、中药组、双活血组、中医综合组总有效率分别为66.7%、76.7%、80.0%、93.3%，经秩和检验，中药组、双活血组、中医综合组均优于基础治疗组(P<0.05)，中医综合组疗效明显优于中药组、双活血组(P<0.05)。基础治疗组、中药组、双活血组、中医综合组临床进展发生率分别为60.0%、50.0%、46.7%、23.3%，中医综合组进展率低于其他各组(P<0.05)。详见表2。

表2 4组临床疗效与临床进展情况比较

2.3 治疗前后NIHSS、BI评分比较 4组治疗后14 d NIHSS、BI评分优于治疗前(P<0.05)。经析因设计方差分析，治疗14 d，中药组、双活血组、中医综合组NIHSS、BI评分均明显优于基础治疗组(P<0.05)，中药与双活血存在明显交互作用(P=0.046，P=0.040)，提示中药与双活血在改善NIHSS、BI评分方面存在协同作用，同时应用可显著提高临床疗效。详见表3。

2.4 治疗前后中医证候积分比较 4组治疗后中医证候积分均较治疗前有明显改善(P<0.05)。治疗后14 d，中药组、中医综合组中医证候积分均低于基础治疗组(P<0.05)；析因方差分析，中药与双活血未见显著交互作用(P=0.161)。详见表3。

表3 各组治疗前后NIHSS、BI评分及中医证候积分比较(±s) 分

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与基础治疗组比较，2)P<0.05

3 讨 论

AChA中96.0%～99.5%以单干自颈内动脉后侧发出，沿视束向后外侧走行[7]。由于AChA行程长，管径细，一旦闭塞，容易发生脑梗死，尤其供应内囊后肢的前穿支动脉缺乏侧支循环，内囊后肢及侧脑室旁梗死更为常见，具有病灶小、症状重、易波动、致残率高的特点。Derfinger等[8]研究报道，60%的AChA区脑梗死病人在发病3 d内出现病情进展，而有近30%病人预后不良。

泰安市中医医院张树泉教授是国家中医药管理局第六批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，从事中医研究及临床工作30余年，临床经验丰富，对缺血性中风病的治疗经验独到。张教授认为，急性AChA区脑梗死基本病机为肾虚血瘀痰阻，脑组织损伤是肾虚的物质基础，缺血半暗带是血瘀的物质基础，循环障碍及脑组织的水肿是痰阻的物质基础，提出补肾活血化痰是急性AChA区脑梗死的基本治法。补肾填精可使脑髓得充，气旺血生，血脉通畅；补肾气可增强气化功能，加快三焦气化，促进水液代谢，气血津液气化有权；活血化瘀可使脉内瘀血得以化解，滞留脑中之瘀血得以消散，不仅有利于脑髓的培补，且有利于肢体功能恢复；化痰可减轻周围组织炎症及水肿，缓解颅内压增高，改善局部血液循环，保护缺血脑组织，促进神经功能恢复。在此基础上，结合现代药理研究，通过多年临床实践的反复探索和筛选，精选十几味中药，组成了益肾通脉方。方中制首乌补肾益精，《本草纲目》云：“何首乌，足厥阴、少阴药也……能收敛精气，所以能养血益肝，固精益肾，健筋骨，乌髭发，为滋补良药。不寒不燥，功在地黄、天门冬诸药之上。”与当归活血养血、菖蒲化痰开窍，共为君药；山药养阴益气，山茱萸补益肝肾，石斛、麦冬、五味子滋养肺肾，茯苓、益母草活血化痰利水，全蝎通经活络，川芎、郁金为血中之气药，活血行气，为臣药，辅以肉苁蓉助肾阳，五味子敛肾阴，使阴得阳助生化无穷共为佐药；炙甘草调和诸药，是为使药。诸药合用，共奏补肾活血化痰之功。本研究显示，益肾通脉方可显著改善AChA 区脑梗死病人神经功能缺损程度，尤其可改善腰膝酸软、神疲乏力、头晕头昏等临床症状。

CHANCE研究结果表明，氯吡格雷联合阿司匹林治疗早期小卒中/短暂性脑缺血发作优于阿司匹林，且并不增加出血风险[9]。鉴于此，以阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷片双联抗血小板聚集作为AChA 区脑梗死的基础治疗。

活血化瘀中药注射液可以从增加脑血流量、改善血液流变学、抗血栓、保护脑细胞等方面对脑梗死起到治疗作用，目前广泛应用于脑血管病治疗。注射用血栓通(冻干)是从中药三七提取的常用活血化瘀注射剂，其主要成分是三七总皂苷(totalsaponins of panax notoginseng， PNS)，具有活血祛瘀、通脉活络的作用，用于瘀血阻络、中风偏瘫、胸痹心痛及视网膜中央静脉阻塞症。临床研究显示，注射用血栓通可通过抑制血小板聚集、促进纤溶、降低血黏度等方面改善缺血脑组织血氧供应[10]；同时中药药理研究显示，PNS可以通过抑制缺血区脑组织炎症反应[11]、细胞凋亡、氧化应激反应、细胞内钙离子超载等而发挥保护缺血脑组织的作用[12]。银杏叶提取物(extract from ginkgo biloba leaves， Egb) 是从银杏叶中提取出的活性成分注射液，其主要成分为银杏总黄酮苷和银杏内脂。彭晓琴[13]通过Meta分析发现，银杏叶提取物对急性脑梗死有很好的疗效，国内外研究显示，银杏叶提取物具有扩张微循环[14]、清除自由基[15]、抑制脂质过氧化、促进神经髓鞘再生等作用。结合现代药理研究成果，从改善缺血组织侧支血管微循环、抗血栓、保护神经组织等不同角度出发，多年临床实践证实，应用血栓通联合银杏叶提取物治疗急危重脑血管病疗效良好。本研究结果显示，双活血治疗急性AChA区脑梗死可在一定程度上提高有效率，减缓脑梗死的进展。

近年来，随着中医药工作的深入开展，中西医结合治疗的优势已经得到了广大医师及病人的认可。本研究显示，包含阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷片双联抗血小板聚集，血栓通、银杏叶提取物双活血及中药益肾通脉方的综合方案，可显著降低急性AChA区脑梗死临床进展的发生率，减轻病人神经功能缺损程度，提高其日常生活能力，改善中医临床症状，且无明显不良反应，对于急危重脑梗死的治疗有临床价值。本研究不足之处有：样本量较少、试验周期偏短、基础研究不足等，今后有必要对其远期疗效及药效机制做进一步探讨。