药物临床试验项目质量控制的问题与对策

李 刚，闵 捷，汪亦奇，赵想玲，夏 勇

(江西省南昌市第三医院药物临床试验机构办公室，江西南昌 330009)

临床试验是新药研究开发的必经阶段，是新药上市前评估其安全性与疗效的重要环节，各期临床试验的研究资料和结果是药品监督管理部门进行新药评价和审批的重要内容和关键依据[1]。2015年国家食品药品监督管理总局对1622个已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查，现场核查暴露出我国药物临床试验深层次的多种问题[2]。此后，新修订的《药品管理法》提出要用“四个最严要求”来确保临床试验数据真实、完整、规范、可溯源，从源头上保障药品安全、有效。药物临床试验全过程质量控制是保障数据真实性、完整性和规范性的坚实基础，因此做好项目质量控制管理工作是药物临床试验机构的重要责任[3]。本文通过回顾江西省南昌市第三医院2018年以前所承担药物临床试验项目的质量控制和监查中发现的问题，分析并探讨问题产生的原因，针对性提出解决和改进的措施，以期为后期临床试验项目的规范开展打下坚实基础。

1 资料和方法

1.1 调查方法 江西省南昌市第三医院于2014年5月被国家食品药品监督管理总局批准为国家药物临床试验机构，截止至2018年1月1日，医院共承担药物临床试验项目28项。收集整理28项临床试验项目实施过程中的监查和质量控制报告，将问题整理分类。

1.2 调查内容 监查和质量控制的内容主要包括机构立项文件、研究者文件、研究病历、病例报告表、知情同意书、实验室检查记录、药品发放回收记录等原始数据溯源的临床试验所有资料。针对各类问题提出防范措施和解决对策。

2 结 果

监查和质量控制报告中出现未严格执行试验方案类问题5项，试验记录不完整、不规范类问题8项，实验室检查不完整、不规范类问题3项，知情同意过程及知情同意书填写类问题6项，试验药品管理类问题4项，见表1。

2.1 未严格执行试验方案 项目中出现未严格执行试验方案的问题包括：(1)受试者不符合入选标准或符合排除标准仍入组试验；(2)使用方案中规定禁止合并使用的药物；(3)用药剂量与试验方案规定剂量不一致；(4)未在方案规定的访视窗内完成访视，即超窗或提前窗；(5)实验室检查项缺漏。出现此类问题多因研究者对临床试验不够重视，不熟悉试验方案即开展试验，同时启动会上方案培训不到位。

表1 临床试验质量控制及监查中存在的问题

2.2 试验记录 项目试验记录存在的主要问题包括：(1)病例报告表中实验室检查值与原始检验报告单不一致；(2)未及时对原始检验报告单评估确认；(3)合并用药情况漏记或记录不全；(4)不良事件漏记或记录不全；(5)错误处未按规范要求修改；(6)护理记录单不可溯源受试者生命体征项；(7)患者日记卡数据记录不全；(8)患者日记卡与研究病历记录不一致。出现此类问题多因研究者工作草率，不够细致，同时对药物临床试验质量管理规范(GCP)和相关法律法规理解不足。

2.3 实验室检查 临床试验项目多数涉及到实验室检查项，辅助检查科室的工作流程、工作态度和细致程度也会影响临床试验数据的真实、完整、规范、可溯源。项目中的实验室检查问题包括：(1)检验报告单上的患者姓名、性别、报告时间与检验科电子存根不一致，导致无法溯源；(2)生化检查某些指标漏查；(3)心电图报告不可溯源。

2.4 知情同意 项目中的知情同意过程及知情同意书填写问题包括：(1)受试者未签署知情同意时间；(2)研究者未填写联系方式；(3)研究者与受试者签署知情同意日期笔迹一致；(4)未填写药物临床试验伦理委员会联系方式；(5)知情同意书副本未给受试者；(6)住院病历或门诊病历上均未记录知情同意过程。出现此类问题多因研究者对GCP缺乏深刻认识，不够重视知情同意过程，同时对受试者缺少耐心，无法保障受试者权益，使得知情同意过程流于形式。

2.5 试验药品管理 试验药品的管理是否规范，会直接影响临床试验受试者的安全性、试验药物的有效性及临床试验结果的可靠性。项目中的试验药品管理问题主要包括：(1)受试者未在试验药品发放处方单上签名；(2)试验药品发放单上的受试者身份信息填写不完整，如无联系方式和出生日期；(3)药物接收、发放、回收登记表与原始病历、病例报告表上的记录无法完全对应，无法反映药品实际用量；(4)药品发放单上登记的剂量、规格与实际药品剂量、规格不符。出现此类问题多因药品管理员工作不够细致，对标准操作规程(SOP)理解不足，同时可能存在事中不记录，事后补登记的情况。

3 解决对策

3.1 加强培训，丰富培训形式 为了提高研究人员对药物临床试验的认识程度，同时使医院相关辅助检查科室熟悉 GCP 知识，本院临床试验机构办公室增加了培训次数，丰富了培训形式。例如，邀请国家食品药品监督管理总局专家现场授课，组织专业项目负责人及研究人员参加国内外GCP相关的学术会议和学习班，组织区域内的学术沙龙活动，创建研究者和管理者交流分享GCP工作心得的平台。以此提高了研究人员的专业素质和临床试验工作水平，提高了医院及机构在临床试验领域的影响力和专业知名度。机构办公室定期组织专业科室及医技科室召开质量控制问题反馈会议，就各专业在项目执行过程中的问题进行汇报并提出相应的解决方法，同时根据需要开展有针对性的培训。例如，知情同意过程的技巧和方法，如何提高受试者的依从性，如何降低受试者脱落率，如何有效保障受试者权益等。通过各种形式的培训，提升了研究者和管理者的临床试验经验，提高了临床试验项目的质量，同时各专业研究人员承接临床试验项目的积极性也有了极大改善。

3.2 加强质量控制，重视院内启动会 质量控制贯穿于药物临床试验的始终，是一个发现问题和解决问题的连续过程。加强质量控制可以避免问题的重复发生，很大程度上保障临床试验数据的真实性、完整性、规范性和可溯源。本院临床试验机构建立了三级质量控制体系，其中一级、二级质控员必须按时检查项目是否严格按照方案执行，是否严格按照规定流程完成试验内容，管理者必须及时提醒研究者改进和完善试验过程中的不足，并及时与机构三级质控员沟通。机构三级质控的时间点包括签署协议、启动会、首例入组、首例出组、试验进程过半、试验结束后数据录入前、小结盖章前等。发现问题、反馈问题、整改问题，复核整改后再反馈、整改，从而形成质量控制的循环过程。通过加强质量控制，形成良性循环，更加有效地保证了临床试验的质量。

院内启动会的质量直接影响临床试验后续的开展情况，质量控制人员在启动会前应确保上会资料完整准确，试验材料及物资如试验方案、研究者手册、研究病历、病例报告表、知情同意书及其更新版本、试验药品、注射用溶媒、试验用耗材等物资准备到位。通过启动会的研讨使研究者进一步了解试验相关内容和注意事项，包括入选和排除标准，试验药物相关信息，合并用药情况和严重不良事件报告流程。总之，一个高质量的院内启动会可以为试验的规范开展打下坚实基础。

3.3 建立试验药品管理模式，加强管理 药物临床试验质量管理中至关重要的一个环节就是试验药品的管理。目前，临床试验机构对试验药品采取机构集中管理与机构和专业组共同管理两种模式。机构集中管理指临床试验机构下设独立的药房，专设药品管理员负责统一管理临床试验药品，可以满足“五专管理”，即专人、专锁、专柜、专册和专用处方。机构和专业组共同管理指申办方将试验药品批量交送给临床试验机构，机构负责分批量转交于专业组，专业组负责试验药品的管理，机构负责试验药品的监督管理。共同管理的模式适用于需要不定时、不定次数发放药品，临床研究者需要随时领取试验药品的项目。在建立试验药品管理模式的基础上，加强试验药品各环节的管理尤为重要。机构办公室的药品管理员在接收到申办方寄送的试验药品时，仔细核对运输条件是否合格、药品包装、试验药品编号、数量、规格、有效期、批号等。确认无误后，根据不同试验药品的储存条件进行分类储存，记录好储存地的温湿度，每日观察。发放试验药品时，仔细核对专用处方的关键信息，包括受试者身份信息，药品的用法用量等。对试验药品的发放和回收做好记录，保证数量一致。机构药物管理员定期对专业科室的试验药品管理记录进行检查。通过加强试验药品的接收、保存、分发和回收各环节的质量管理，使临床试验更加符合GCP要求。

4 讨 论

药物临床试验项目质量控制及监查中的问题主要体现在试验方案、试验记录、实验室检查、知情同意和试验药品管理几方面。临床试验机构通过加强培训，丰富培训形式，加强试验实施过程中的质量控制，重视院内启动会的质量，建立合理的试验药品管理模式，加强试验药品各环节的管理，避免和减少了以上问题的发生，为医院后期更好地开展临床试验项目积累了宝贵的经验。目前，国家已经全面开展药物临床试验数据核查工作，凡需申报注册上市的药物必须开展临床试验数据现场核查[4]。药物临床试验机构也将面临不小的管理压力，只有在压力中不断地提升临床试验质量和水平，才能使临床试验的实施更加符合GCP要求，保证临床试验受试者的安全性和试验数据的真实性、完整性、规范性，为人民群众的生命健康提供安全保障[5]。