低脂与低碳水化合物饮食治疗非酒精性脂肪肝的meta分析

张玉亭 黄一沁 陈洁 保志军

目前，推荐治疗非酒精性脂肪性肝病(nonal-coholic fatty liver disease，NAFLD)的重要措施包括改变既往膳食模式，增加体育锻炼等。然而，对于NAFLD患者的饮食干预方面，目前并没有一致的观点，通常认为，限制热量及低脂饮食(low fat diet，LFD)有利于NAFLD患者病情的改善[1]。近年来低碳水化合物饮食(low-carbohydrate diet，LCD)也逐渐成为人们关注的热点[2]。本研究收集了国内外通过LCD与LFD改善NAFLD患者病情的相关文献，为治疗NAFLD患者提供一定依据。

资料与方法

一、文献检索策略

文献检索范围包括PubMed、EMBASE、Cochrane library、web of science、中国知网(CNKI)及万方数据库，时限为建库开始至2019年1月。中文关键词：非酒精性脂肪肝、低脂膳食、低脂饮食、低油饮食、低碳水化合物膳食、低碳水化合物饮食、低糖饮食、低糖膳食等；英文关键词：①Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD，Nonalcoholic Fatty Liver Disease，Fatty Liver, Nonalcoholic，Liver, Nonalcoholic Fatty，Nonalcoholic Steatohepatitis，Nonalcoholic Steatohepatitides等；②Diet, Low Carbohydrate，Low Carbohydrate Diets，Carbohydrate-Restricted Diet，Carbohydrate Restricted Diet，Carbohydrate-Restri-cted Diets，Low-Carbohydrate Diet，Low-Carbohyd-rate Diets等；③Diet, Fat-Restricted，Fat-Restricted Diet，Fat Restricted Diet，Fat-Restricted Diets，Low-Fat Diet，Low-Fat Diets，Fat-Free Diet，Fat-Free Diets等。

二、文献纳入与排除标准

纳入标准：①国内外已公开的关于LFD及LCD对NAFLD患者进行干预的随机对照研究，研究文献为全文，语种包括中文与英文；②通过病理或影像学检查明确诊断为非酒精性脂肪肝患者；③文献对研究方法及样本量大小，以及所采取的膳食组成有明确说明；④通过各类方法可获取文献相关数据，或者可以通过相关数据计算得到所需数据。排除标准：①动物实验、摘要、病例报告、综述及重复发表的文献；②无法获取相关数据。

三、文献筛选与质量评价

分别对文献按照纳入和排除标准进行筛选，并按照Cochrane偏倚风险评估工具[3]评估所检索文献质量，同时通过Jadad量表进行评分[4]，≤2分者为低质量临床试验，>2分者为高质量临床试验。

四、 亚组分类标准

目前，对LCD并没有一个明确的定义，通常认为，LCD意味着每日碳水化合物的摄入量在目前推荐的每日总能量摄入的45%～65%以下[5]。Feinman等[6]根据美国糖尿病协会(American Diabetes Association，ADA)的推荐，将其进一步划分为4种，①极低碳水化合物饮食(very low-carbohydrate ketogenic diet，VLCKD)：碳水化合物摄入量为20～50 g/d或每天摄入总能量2 000 kcal左右，且碳水化合物供能<10%；②LCD：碳水化合物摄入<130 g/d或摄入量低于每日总能量摄入的26%；③中等碳水化合物饮食(moderate-carbohydrate diet，MCD)：碳水化合物摄入为总能量的26%～45%；④高碳水化合物饮食(high-carbohydrate diet，HCD):碳水化合物摄入>45%。本研究根据该标准对纳入的文献进行亚组分类，并进行分析。

五、 统计学处理

使用Stata 11.0对所获数据进行分析，评价各研究间的异质性，若I2<50%，考虑研究异质性小，采用固定效应模型对所获数据进行研究，如I2>50%，则考虑研究异质性大，首先考虑采用亚组分析解释，如仍有较大异质性，则使用随机效应模型对数据进行分析，通过Stata软件对所获数据进行敏感性分析，同时，若纳入文献大于10篇，则使用漏斗图与egger检验评估发表偏倚。

结 果

一、文献检索结果

通过文献检索，共获得文献668篇，其中包括中文文献23篇，英文文献645篇，最终纳入符合要求的文献11篇，共计420例NAFLD患者。具体过程见图1。

通过Cochrane偏倚风险评估工具[3]及Jadad量表[4]对相关文献进行评分，见表1，2。

图1 纳入排除流程图

表1 纳入文献的基本特征

表2 Cochrane 风险偏倚评估和 Jadad 评分

注：根据Cochrane风险偏倚评估标准，H为高风险；L为低风险；U为未知的

二、Meta分析结果

(一)体质量的变化 在纳入分析的11个研究中，10个研究报道了患者体质量的变化[7-9,11-17]，纳入373例患者。对数据进行异质性检验，结果提示I2=37.5%，P=0.109，提示异质性小，采用固定效应模型进行分析，合并效应值(MD)=0，95%CI[-0.116，0.277]，Z=0.80，P= 0.421，MCD组[7-8,11-16]MD=0.126，95%CI[-0.110，0.363]，Z=1.05，P= 0.294，VLCKD组[9]MD=0，95%CI[-0.924，0.924]，Z=0，P= 1，HCD组[17]MD=-0.025，95%CI[-0.406，0.356]，Z=0.13，P=0.898。提示不管是哪个亚组，LCD相对于LFD来说都没有改善NAFLD患者的体质量，继续进行敏感性分析，结果显示MCD组剔除单个研究后的合并结果均与未剔除时的结果一致，HCD及VLCKD组由于纳入研究过少，无法进行敏感性分析。各亚组纳入文献均少于10篇,故不进行发表偏倚的相关检验。

(二)胆固醇(total cholesterol，TC)和三酰甘油(triglycerides，TG)的变化 有9个研究[7-9,11-12,14-17]对患者TC的改变进行了分析，纳入384例患者，进一步进行亚组分析，MCD组[7-8,11-12,14-16]异质性检验提示I2=51.5%，使用随机效应模型进行分析，结果提示MD=-3.555，95%CI[-13.757，6.647]，Z=0.68，P= 0.495，提示采用MCD饮食相对于LFD来说并没有改善脂肪肝患者的TC水平，对MCD组进行敏感性分析，剔除单个研究后，合并结果与未剔除时一致。VLCKD组[9]仅纳入1个研究，用固定效应模型进行分析，MD=-0.705，95%CI[-1.661，0.251]，Z=1.45，P= 0.148，表明VLCKD饮食相对于LFD也未改善脂肪肝患者TC水平。HCD组[17]同样纳入1个研究，结果显示MD=-0.59，95%CI[-0.979，-0.201]，Z=2.97，P= 0.003，提示HCD组相对于低脂饮食组可以降低NAFLD患者的 TG水平。

有9个研究[7-9,11,13-17]对患者TG的改变进行了分析，共纳入373例患者，其中MCD组[7-8,11,13-16]纳入研究7个，异质性检验提示I2=73.2%，P=0.001，提示具有异质性，用随机效应模型分析，MD=-32.141，95%CI[-58.280，-6.001]，Z=2.41，P= 0.016，提示MCD饮食较低脂饮食组可以降低NAFLD患者的TG水平，敏感性分析显示剔除单个研究后，合并结果与总体一致。VLCKD组[9]纳入1个研究，分析所得结果MD=-0.297，95%CI[-1.226，0.633]，Z=0.63，P= 0.532，表明两种饮食在降低脂肪肝患者TG水平上无差异。同样纳入HCD组[17]研究1个，固定效应模型分析MD=-0.153，95%CI[-0.535，0.228]，Z=0.79，P= 0.431，提示相对于LFD组而言，HCD组并没有改善NAFLD患者的TG水平。

(三)高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)的变化 在纳入的11个研究中，有8个[7-8,11,12-16]共284例患者对HDL进行了分析，均属于MCD组，异质性检验结果提示I2=87.3%，P<0.01，使用随机效应模型进行分析，结果分析MD=1.319，95%CI[-3.818，6.456]，Z=0.5，P= 0.615，提示MCD饮食较LFD组并不能降低NAFLD患者的HDL水平，敏感性分析显示剔除单个研究后，合并结果与总体一致。

8个研究[7-8,12-17]对LDL进行了分析，其中7个[7-8,12-16]属于MCD组，进行异质性检验，得到I2=98.7%，P<0.01，研究之间有异质性，使用随机效应模型进行分析，结果MCD组MD=-18.173，95%CI[-52.374，16.028]，Z=1.04，P= 0.298，HCD组[17]MD=-10.100，95%CI[-21.067，0.867]，Z=1.8，P= 0.071，提示无论是MCD饮食还是HCD饮食，其较LFD组都不能降低NAFLD患者的LDL水平，对MCD组进行敏感性分析，结果显示剔除单个研究后，合并结果与总体一致。

(三)ALT、AST和谷氨酰胺转移酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)水平的变化 一共有10个研究[7-9,11-17]，对408例患者ALT进行了分析，其中MCD组[7-8,11-16]8个，VLCKD组[9]1个，HDL组[17]1个，MCD组异质性检验提示I2=95.9%，P<0.01，故用随机效应模型分析，结果提示MCD组MD=0.321，95%CI[-5.956，6.597]，Z=0.1，P= 0.92，敏感性分析示剔除单个研究后，合并结果与总体一致；VLCKD组MD=17.000，95%CI[-16.632，50.632]，Z=0.99，P= 0.322，HCD组MD=-25.800，95%CI[-44.411，-7.189]，Z=0.28，P= 0.78，结果提示MCD以及VLCKD组较LFD并不能降低NAFLD患者的ALT水平，而HCD组饮食比起LFD可以更好地降低NAFLD患者的ALT。

7个研究[7-9,13-15,17]对AST的变化进行了分析，纳入298例患者，包括MCD组[7-8,13-15]5个，VLCKD[9]组1个，HDL组[17]1个，异质性检验提示I2=97.2%，P<0.01，表示研究之间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，结果提示MCD组MD=-2.564，95%CI[-10.683，5.555]，Z=0.62，P= 0.536，VLCKD组 MD=2.000，95%CI[-0.922，4.922]，Z=1.34，P= 0.180，HCD 组 MD=-6.600，95%CI[-16.253，3.053]，Z=1.34，P=0.180。提示 LCD 较 LFD 并不能降低 NAFLD患者的 AST 水平，MCD 组敏感性分析示剔除单个研究后，合并结果与总体一致。

5个研究[7,11,15-17]对GGT的水平进行了分析，其中包括MCD组[7,11,15-16]4个，HCD组[17]1个，对MCD组进行异质性检验，提示I2=21.6%，P=0.281，使用固定效应模型进行分析，结果提示MD=-0.092，95%CI[-0.458，0.274]，Z=0.49，P=0.622，敏感性分析显示剔除单号研究后，合并结果与总体一致，表明MCD组较LFD组不能降低NAFLD患者的GGT水平；HCD组分析结果提示MD=-0.011，95%CI[-0.370，0.392]，Z=0.06，P= 0.955，表示HCD组较LFD组并不能降低NAFLD患者的GGT水平。

(四)肝脏脂肪含量的变化 在纳入统计的11个研究中，有7个使用不同方法对肝内脂肪变化进行了评估，见表3，其中，有4个研究使用MRI对肝内脂肪变化进行了评估，其中包括VLCKD组1个[9]，MCD组3个[11,15-16]，MCD组异质性检验提示I2=45.3%，P=0.161，使用固定效应模型分析，结果提示MD=0.369，95%CI[-0.055，0.793]，Z=1.71，P= 0.088，VLCKD组MD=-0.571，95%CI[-1.516，0.373]，Z=1.19，P=0.236，表明LCD较LFD不能改善患者的肝脏MRS指标变化。同时根据实验持续时间对使用MRI评估肝内脂肪的文章进行分析，≤4周的实验有2个[9,15],异质性检验提示I2<0.01%，P=0.449，使用固定效应模型进行分析，结果MD=0.088，95%CI[-0.327，-1.029]，Z=0.91，P=0.361，表明≤4周的亚组中，低碳水化合物饮食与LFD在改善患者的肝脏MRS指标变化上差异无统计学意义，在干预4～8周的亚组[10]中，通过评价患者肝内脂肪的变化，结果提示：无论是低碳水化合物组还是LFD组，实验前后，患者肝脏的脂肪含量均有减少(P<0.05)，但就两组之间进行数据分析，发现MD=0.395，95%CI[-0.478，1.268]，Z=0.89，P=0.375。同时，Jang等[17]也对肝脏CT值的变化进行了分析，结果提示LFD组实验前后肝脏脂肪变化差异无统计学意义(P=0.168)，而LCD组实验前后肝脏脂肪减少，结果差异有统计学意义(P=0.05)，组间分析显示MD=0.281，95%CI[-0.102，0.664]，Z=1.44，P=0.150。Arefhosseini等[8]用肝脏超声测量肝纤维化水平，结果显示无论是低碳水化合物组还是LFD组，实验前后肝脏纤维化水平的变化差异均有统计学意义。

表3 各类低碳水化合物干预下肝内脂肪变化情况

讨 论

本次 meta 分析纳入了11个中英文临床研究，数量较少，且这些研究之间的异质性偏高，临床结果也不尽相同。分析结果表明，虽然纳入的研究中或多或少提及到LCD与LFD对NAFLD患者病情有改善作用，但LCD和LFD在降低NAFLD患者肝脏脂肪含量与和改善血液生化方面并没有显著差异。考虑原因可能有以下几点：首先，目前对于NAFLD的评估并没有一个公认的适合于临床的简便有效的评价标准，肝脏病理虽然是诊断NAFLD的金标准，但其有创性使其不可能常规应用于临床。在纳入的11个研究中，仅3个通过病理对NAFLD患者进行了诊断[9-11]，仅有1个研究评估了患者通过饮食进行干预后的肝脏病理改变情况[10]，大多数研究使用了MRS来评估肝内脂肪量，也有少部分采取了CT或者肝脏硬度数据测量评估肝脏脂肪变情况，或者仅仅通过血液化学指标来评估肝功能改善情况，这些并不足以充分地说明NAFLD患者的病情。第二，没有对碳水化合物的类型进行研究，即使摄入了同样数量的碳水化合物，但NAFLD的程度也可以根据摄入碳水化合物的类型发生改变，目前认为，包括果糖在内的单糖对NAFLD的发生有着不利影响[18]，但纳入的11项研究中，仅有3个对患者摄入单糖的量进行了研究[12,15-16]。在Properzi[16]等的研究中，LCD饮食实验前后的单糖摄入量差异有统计学意义，而LFD实验前后的单糖摄入量变化差异无统计学意义，结果显示LCD组实验前后改善的指标要明显多于LFD组。第三，世界各地对低碳水化合物的定义并不统一，考虑到地区之间的差异与居民的接受程度，大部分研究对LCD组中碳水化合物的比例进行了调整，在韩国的研究中，LCD被设置为50%～60%的比例，这甚至高于某些地区正常碳水化合物的摄入量[17]。第四，研究的时限较短，纳入的11个研究时限均<6个月，最短的研究实验时间甚至只有2周[9]。无法说明长期干预下患者的依从性。最后，纳入研究的人数较少，多数研究仅纳入了几十例患者，甚至仅对7例患者进行了研究[15]，限制了研究的代表性。

总之，在此次meta分析中，几乎没有证据表明LCD与LFD相比更有利于脂肪肝的治疗，LCD与LFD在NAFLD治疗上孰优孰劣，证据仍然缺乏，亟待进行更多的调查和循证研究来评估两种饮食的效果与长期作用。