股骨头坏死两种治疗方法的有效性比较Meta分析

杨凯锐，董 辉，杨 洋，王 恺，邢 健，夏 群

股骨头坏死 (osteonecrosis of femoral head,ONFH) 是一种多因素引起的以股骨头内微循环破坏, 局部血供减少, 骨坏死为特征的骨科常见疾病, 其具体发病机制目前尚不明确[1-3]。糖皮质激素的长期大剂量应用是其主要发病原因，占总发病率的50%[4, 5]，其他因素如创伤、酗酒及自身免疫性疾病等亦可引起股骨头坏死[4]。随着病程的逐步发展，有70%～80%的病例最终出现股骨头塌陷、变形、骨关节炎[6]，导致严重的疼痛和关节功能障碍。髋关节在坐、立位活动中均有重要作用，股骨头坏死变形会给人们的生活带来极大的不便，造成严重的心理、经济负担[7]。目前，主要治疗手段分为非手术治疗、保髋治疗、髋关节置换[8, 9]。基础研究结果显示，富血小板血浆(plateletrich plasma,PRP)活化后可释放大量细胞因子，促进创面和骨组织愈合修复[10, 11]。膝关节腔内注射PRP治疗膝骨性关节炎已有较多报道且临床观察效果良好[12, 13]，而单纯应用PRP治疗股骨头坏死，尚未见相关文献报道。基于既往实验结果，人们尝试应用PRP联合股骨头减压术进行保髋治疗[14-19]，虽临床病例报道效果良好，但对其真实疗效仍存在较大争议。本研究收集相关对照试验进行分析，以期对富血小板血浆联合股骨头减压术有效性进行评价。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准 纳入标准：(1)研究类型为对照试验；(2)研究对象为确诊的非创伤性股骨头坏死患者；(3)试验组行富血小板血浆联合股骨头减压术，对照组单纯行股骨头减压术；(4)结局指标：①髋关节疼痛评价采用视觉模拟评分(visual analogue score,VAS)；②髋关节功能采用Harris髋关节评分(Harris Hip Score，HHS)；③术后Harris评分优良率；④术后国际骨循环研究会分期(association research circulation osseous, ARCO)及Ficat分期恶化率。排除标准：(1)重复发表的文献；(2)会议论文；(3)数据资料缺失，联系作者无果。

1.2 检索策略 采用主题词加自由词的方式，分别对中文数据库(知网、维普、万方等)和外文数据库(PubMed、Cochrane、Embase等)文献从各数据库建库至2019-03-15进行检索。中文检索词：富血小板血浆、股骨头坏死、无菌性股骨头坏死、缺血性股骨头坏死等，英文检索词：“necrosis of femoral head ”，“aseptic necrosis of femur head”，ONFH，“platelet-rich plasma”，“plasma, platelet rich”，“PRP”等。

1.3 文献筛选及资料提取 由2名研究人员独立进行文献筛选，数据提取。主要提取包括第一作者、发表时间、样本量、疾病分期、结局指标相关数据等，并对数据资料进行交叉核对，分歧由第三方讨论裁决。

1.4 纳入研究偏倚风险评估 应用Cochrane系统随机对照试验偏倚风险评估方法，进行纳入研究偏倚风险评估，最终得到偏倚风险评估结果，分歧意见经讨论裁定。

1.5 统计学处理 利用RevMan5.3软件完成分析，首先利用P值、I2值进行异质性检验，当I2<50%，且P>0.10时，认为研究间无明显异质性，使用固定效应模型。选择均数差(mean difference，MD)、优势率(odds ratio，OR)分别作为计量、计数资料效应指标，并计算出95%可信区间(confidence interval，CI)。反之，则使用随机效应模型。

2 结 果

2.1 文献检索结果 经初步检索出中英文文献1621篇，剔除动物实验、重复文献后剩余294篇，通过进一步筛选，排除综述、会议及数据不全等文献，最终纳入6篇临床对照试验。均为中文文献，暂未检索到相关英文文献。

2.2 纳入文献质量特征 本研究所纳入文献，共包含股骨头缺血坏死患者266例307髋，其中富血小板血浆联合股骨头减压组(试验组)156髋，髓芯减压组(对照组)151髋，所纳入文献基本特征见表1。采用Cochrane随机对照试验偏倚风险评估工具分析，所纳入研究总体为中等质量研究(表2)。

表1 股骨头坏死治疗Meta研究纳入文献基本特征

表2 股骨头坏死治疗Meta研究纳入文献质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 髋关节疼痛评分 文献[14-18]中记录了试验组与对照组术后VAS评分变化。Meta分析结果显示I2=65%,P= 0.02,MD=-0.71[95%CI(-1.11，-0.32)]。逐个剔除敏感性分析可见刘松[14]所报告数据对异质性有明显影响，未见其他研究结果对异质性有明显影响，剔除后Meta分析结果I2=0%,P= 0.39,MD=-0.47[95%CI(-0.69，-0.25)]。试验组术后VAS评分低于对照组，差异有统计学意义(图1)。

图1 股骨头坏死髋关节术后VAS评分森林图

2.3.2 髋关节功能评分 6项研究[14-19]均运用Harris评分进行两组术后髋关节功能评价。Meta分析结果I2=61%,P= 0.03,MD=7.91[95%CI(5.57，10.26)]，同样发现刘松[14]所做研究对结果差异性有明显影响，剔除后Meta分析结果I2=4%,P=0.38,MD=8.65[95%CI(7.12，10.18)]，试验组术后Harris评分明显高于对照组，且差异有统计学意义(图2)。

图2 股骨头坏死术后髋关节功能Harris评分森林图

2.3.3 术后Harris评分优良率 5项研究[14-16, 18, 19]根据患者术后Harris评分进行优良中差等级评定，Meta分析结果显示I2=0%,P=0.73,OR=5.09[95%CI(2.40，10.80)]，试验组术后Harris评分优良率明显高于对照组，且存在统计学差异性。

2.3.4 术后股骨头坏死恶化率 5项研究[14-18]中在术后末次随访对影像学结果进行ARCO/Ficat分期评价，计算股骨头坏死恶化率。Meta分析结果I2=0%,P=0.55,OR=0.19[95%CI(0.06，0.57)]，试验组股骨头坏死恶化率明显低于照组，且差异有统计学意义。

3 讨 论

长期以来，学者们对ON-FH的病因、病理、发病机制等进行了大量的研究。然而，对其具体发病机制、局部微环境的具体病理生理改变仍未完全明确。目前认为其多继发于多种危险因素和疾病[20]。ON-FH通常进展为股骨头塌陷、髋关节炎，出现髋关节疼痛、功能障碍，最终需接受髋关节置换术[5, 21]。ON-FH高发于30～50岁的人群，疾病进展出现髋关节功能丧失及人工关节使用寿命等问题，对患者无疑是灾难性的结果[5, 8]。ON-FH早期病例常常以腹股沟、髋关节、臀部等部位局部疼痛为主要表现，多数情况下伴有髋关节内旋障碍，其诊断需要结合患者详细病史及影像学检查[22]。行前后位或蛙式位X线片检查，对于出现股骨头囊变，硬化等影像表现的病例，能够很好诊断。然而对于早期病例，X线片检查存在一定的漏诊率[23]。随着CT及MRI技术的发展，早期ON-FH病例也能准确被诊断，MRI检查具有99%的诊断敏感性及准确性[24]。早期诊断，并通过积极的非手术及保髋治疗，能够很好的保护患者髋关节功能，临床效果良好。髓芯钻孔减压通过减低股骨头内压力，促进局部微循环修复重建，早期应用受到了认可，但随着研究的深入及病例资料的积累，发现其改变股骨头负重、力学分布，导致股骨头塌陷的问题。有医师通过进行多通道、细孔减压联合骨移植等方式较好的解决了这一问题，但仍存在一定失败率，遂又进行了骨髓间充质干细胞、骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)等联合股骨头减压治疗ON-FH的尝试[25-27]。在临床应用中多数将其与骨髓间充质干细胞，BMP等生物制剂共同应用，临床效果良好[28]。目前对富血小板血浆单独联合股骨头减压术的相关研究仍较少，也存在一定争议。

本研究结果显示，与单纯股骨头减压术相比，富血小板血浆联合股骨头减压治疗患者术后髋关节功能Harris评分，Harris评分优良率均明显升高。同时，VAS评分明显减低，说明富血小板血浆联合股骨头减压术可更好的促进患者术后恢复，疼痛缓解更明显。与富血小板血浆内丰富的浓缩血小板被活化后能够释放多种大量的细胞因子，促进创面修复等作用可能存在一定的相关性[10]。术后末次随访ON-FH ARCO及Ficat分期恶化率降低。基础实验证实，富血小板血浆能够有效促进成骨细胞生长，骨组织愈合[10]，在相关动物实验中亦得到证实[11]。可认为富血小板血浆联合股骨头减压治疗ON-FH较单纯股骨头减压术临床观察效果更佳。富血小板血浆在膝骨关节炎等治疗临床应用广泛，且未见明显不良反应相关报道[12]。其联合髋关节减压术应用的安全性及术后髋关节置换率等长期预后的影响尚缺乏有效证据支持。有待进一步的研究验证。在进行VAS评分及Harris评分meta分析均观察到刘松[14]实验结果对本研究异质性结果影响明显。本研究所纳入文献，实验设计未能明确所用PRP浓度及具体剂量，可能为该研究中异质性来源。在其他两项结局指标中未发现有研究对异质性产生影响。另外，本研究所纳入文献均未对患者年龄、ON-FH影像分级、原发性疾病等做进一步的研究报道，故未能对上述因素进行亚组分析。在进一步的研究中我们尚需对患者年龄、影像分级、原发病因、富血小板血浆剂量等因素展开细致研究。由于本研究所纳入病例随访时间还够长，不能够对该治疗方式的中长期预后进行准确判断，需更多的长期随访报道以完成进一步的研究。

综上所述，本研究所纳入文献说明富血小板血浆联合股骨头减压术，较单纯股骨头减压术能在术后VAS评分，髋关节功能Harris评分，病情进展率等方面可获得更好的临床效果，改善患者中短期预后。而其安全性、长期有效性仍有待更进一步的研究。