气道黏蛋白定位及在粘液中的作用

徐登高

摘 要：呼吸道上皮被粘液覆盖，粘液是一种由水、离子、蛋白质和大分子组成的凝胶，粘液的主要大分子成分是粘蛋白。粘液及黏蛋白在维持气道和肺部健康起着至关重要的作用。

关键词：黏蛋白;粘液;呼吸道疾病

人体肺部每天吸入的空气量高达12000L，含有超过1000亿颗颗粒，化学物质和病原体，为了保持健康的肺部，气道受到细胞外水凝胶（粘液屏障）的保护。粘液形成不连续的层，维持这种屏障对于保护气道上皮是至关重要的，因为它提供了先天免疫防御的第一线，捕获吸入的颗粒和病原体，并溶解有毒气体，从而防止下面组织的侵入和损伤。粘液中夹带的颗粒和有毒物质从中除去通过纤毛的协同搏动以及这种关键保护机制的损伤导致气道粘液积聚和堵塞以及感染和炎症，这是阻塞性气道疾病的共同特征。粘液是一种复杂的粘弹性分泌物，含有蛋白质，脂质，离子和水;粘液的主要大分子成分是O-连接的糖蛋白，粘蛋白。

1黏蛋白的种类与功能

已经鉴定了总共21种粘蛋白基因，其分为两个家族：分泌的粘蛋白和细胞膜结合粘蛋白。气道中产生的主要粘蛋白是分泌的聚合粘蛋白MUC5AC和MUC5B 以及细胞膜结合的粘蛋白MUC1，MUC4，MUC16和MUC20 。细胞膜结合粘蛋白围绕在纤毛周围形成凝胶状，这对于纤毛将粘液从呼吸道正常移出至关重要。

在气道中，有两种不同的富含粘蛋白的环境：纤周液体层（PCL）和粘弹性粘液凝胶。PCL被高浓度的细胞膜结合粘蛋白占据，MUC16，MUC4和MUC20定位于纤毛上，MUC1位于微绒毛上，粘蛋白高度在190-1500nm之间。细胞膜结合粘蛋白之间的分子间排斥形成半透性的刷状屏障，最大孔径约为40nm，保护气道上皮免受病毒穿透。这种富含粘蛋白的环境在纤毛调节粘液的运动中也起着关键作用。保持气道粘液纤毛清除功能的最佳PCL高度为5-8 mm，通过调节气道表面水合作用维持纤毛自由移动和最佳气道粘液纤毛清除功能 。

2.粘液成分及其作用

为了有效屏障保护，理想的粘液应包含98%的水和2%的固体。然而，在粘液阻塞性疾病中，粘液的粘蛋白含量增加[3]，再加上水含量降低，导致气道粘液纤毛清除功能受损[4]。在这些阻塞性气道疾病中，增加粘蛋白浓度损害气道粘液纤毛清除功能的一种机制是通过增加粘膜层的渗透压来压缩PCL并使纤毛塌陷。静态粘液屏障从保护性转变为病态性，携带细菌并导致感染和炎症[5]。很明显，粘蛋白浓度对于有效的粘液转运至关重要，粘蛋白浓度增加导致粘液粘弹性增加和MCC功能失调[2]。

在CF和COPD中，MUC5B是从肺中咳出的主要粘蛋白。在COPD痰中，MUC5AC和MUC5B均增加，MUC5AC与MUC5B的比例增加。在有COPD的吸烟者的MUC5AC水平升高[6]。MUC5B过量产生与疾病严重程度的增加和肺功能的降低相关[11]。 在哮喘中，MUC5AC水平显着增加，而MUC5B水平保持穩定或降低[1]。有趣的是，在哮喘中，MUC5AC已显示与上皮有关，这与粘膜纤毛功能障碍和粘液栓形成有关[7]。

3.粘蛋白类型—基因产物和糖形式

在CF和COPD中观察到的MUC5B的增加主要是由于低电荷糖形式的增加。 此外，MUC5B的低电荷糖型是吸烟者痰液中具有气道阻塞的突出粘蛋白。 在致命性哮喘中，阻塞呼吸道的粘液富含MUC5B的低电荷糖型。最近，对哮喘患儿MUC5B糖型的分析表明，低电荷糖型与急性哮喘最相关[1]。这些研究通常表明这种糖基化MUC5B变异在疾病中有所增加。然而，不同的MUC5B糖型的功能意义尚待阐明。

粘蛋白电荷糖型差异的性质尚未确定。然而，在MUC5AC和MUC5B上发现的粘蛋白聚糖的非还原末端结构包含两个硫酸基团和唾液酸（带或不带O-乙酰化）残基。此外，粘蛋白被各种各样的O-聚糖所取代，这些O-聚糖在个体之间可能存在很大差异。

4.总结与展望

聚合粘蛋白MUC5AC和MUC5B在保护肺中起着至关重要的作用。 在过去的十年中，对肺粘蛋白的结构和功能的理解有了很大的进步，但是我们的知识仍然存在许多根本的差距。 最重要的是，控制粘液凝胶形成的关键因素是什么。 对粘蛋白生物学这些基本方面的认识的提高将为减轻气道粘液阻塞的策略提供依据。

参考文献：

[1]Welsh， K.G.， Rousseau， K.， Fisher， G.， Bonser， L.R.， Bradding， P.， Brightling， C.E. et al. （2017） MUC5AC and a glycosylated variant of MUC5B alter mucin composition in children with acute asthma. Chest 152， 771–779

[2]Anderson， W.H.， Coakley， R.D.， Button， B.， Henderson， A.G.， Zeman， K.L.， Alexis， N.E. et al. （2015） The relationship of mucus concentration （hydration） to mucus osmotic pressure and transport in chronic bronchitis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 192， 182–190

[3]Button， B.， Anderson， W.H. and Boucher， R.C. （2016） Mucus hyperconcentration as a unifying aspect of the chronic bronchitic phenotype. Ann. Am.Thorac. Soc. 3（Suppl 2）， S156–S162

[4]Fahy， J.V. and Dickey， B.F. （2010） Airway mucus function and dysfunction. N. Engl. J. Med. 363， 2233–2247

[5]Zemanick， E.T. and Hoffman， L.R. （2016） Cystic fibrosis： microbiology and host response. Pediatr. Clin. North Am. 63， 617–636

[6]Kesimer， M.， Ford， A.A.， Ceppe， A.， Radicioni， G.， Cao， R.， Davis， C.W. et al. （2017） Airway mucin concentration as a marker of chronic bronchitis.N. Engl. J. Med. 377， 911–922

[7]Bonser， L.R.， Zlock， L.， Finkbeiner， W. and Erle， D.J. （2016） Epithelial tethering of MUC5AC-rich mucus impairs mucociliary transport in asthma. J. Clin.Invest. 126， 2367–2371