干燥综合征睡眠质量及其相关因素

赵嘉英，黄松涛，严宏莉，陈利华，李 青，胡 倩

原发性干燥综合征(primary Sjögren’s syndrome，pSS)，是一种主要侵犯外分泌腺的慢性系统性自身免疫性疾病，该病最常见的临床表现为进行性口干、眼干、腮腺肿大、猖獗性龋齿等，腺体外的表现有肾小管酸中毒、间质性肺病、血细胞减少、神经精神异常等，此外，还会伴随一些非特异性症状，如睡眠障碍、疲劳、焦虑抑郁等。随着诊疗技术的发展，长期带病生存的患者越来越多，此类患者器官受累的程度可能并不严重，但长期病程中伴随的诸如失眠、慢性疼痛、疲劳无力感、焦虑、抑郁等问题越来越受到关注。国外研究证实pSS患者睡眠障碍发生率较高[1]，国内对pSS并发睡眠障碍的关注程度不够，尚缺乏相关调查研究。本研究调查本院风湿免疫科门诊68例pSS患者的睡眠情况及相关因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

对2017年4月至2018年6月在本院风湿免疫科门诊就诊的pSS患者进行问卷调查，pSS的诊断符合2002年干燥综合征国际分类标准[2]，患者能独立完成问卷调查。排除标准：(1)患其他严重疾病者；(2)患其他慢性疾病者；(3)不能配合调查者。所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

由医务人员向患者讲解研究目的，征求患者同意签署知情同意书后，评估患者病情，指导患者自行完成或者在家属的协助下完成睡眠质量及相关因素的问卷调查。

睡眠质量及相关因素的问卷内容包括：(1)一般资料：性别、年龄、病程、近3个月治疗情况、职业、文化程度、经济收入、吸烟、饮酒等；(2)睡眠质量：以匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)进行判定[3]，用于评定患者最近1个月的睡眠质量，每个部分按0～3等级记分，总分21分。该量表于1996年经刘贤臣等专家修订，以PSQI得分>7分作为划分睡眠质量好与差的分界值，信度和效度均较高，适合我国人群，本研究也采用评分>7分判定为睡眠障碍[4]；(3)欧洲干燥综合征患者报告指数(EULAR Sjögren’s syndrome patient reported index，ESSPRI)[5]；(4)欧洲干燥综合征疾病活动指数(EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index，ESSDAI)[ 6]；(5)焦虑抑郁评价：医院焦虑抑郁量表(Hospital Anxiety and depression scale，HADS)，评分时以8分为起点，即包括可疑及有症状者均为阳性；(6)疲劳评估：疲劳严重度量表(ftigue severity scale，FSS)，评估疲劳的严重性、频率以及对日常生活的影响，1～7分为非常不同意逐渐过渡为非常同意;(7)临床检验资料：血沉(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、免疫球蛋白G(IgG)、白细胞介素6(IL-6)的结果通过本院临床检验科检查获得;(8)PSQI>7分的患者进一步选择夜间睡眠障碍时伴随的症状，可以多选。备选因素包括不安腿综合征、关节肌肉疼痛、口干需要频繁喝水、夜尿频多。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

共发放问卷70份，回收70份，剔除无效问卷2份，有效问卷68份。其中男性4例，女性64例，年龄(49.7±8.4)岁，病程(5.9±3.2)年。其中睡眠障碍36例(52.9%)，无睡眠障碍32例(47.1%)。68例患者中11例(16.2%)近3个月内未使用药物治疗，其中睡眠障碍组6例，无睡眠障碍组5例；14例(20.6%)间断口服中草药汤剂治疗，其中睡眠障碍组8例，无睡眠障碍组6例；25例(36.8)近3个月中使用了羟氯喹、白芍总苷、来氟米特、泼尼松、环孢素等药物治疗，其中睡眠障碍组12例，无睡眠障碍组13例；其余18例(26.5%)患者虽然使用了羟氯喹、来氟米特、泼尼松等药物治疗，但疗程不足3个月或者间断不规律用药，其中睡眠障碍组10例，无睡眠障碍组8例。患者PSQI总分(7.7±3.6)分，显著高于健康人群(3.9±2.5)；睡眠障碍的患者中男性2例，女性34例,不同性别患者睡眠障碍的检出率差异无统计学意义(P>0.05)。睡眠障碍组36例pSS患者选择的夜间睡眠障碍时伴随的症状有：不安腿综合征4例(11.1%)，关节及肌肉疼痛20例(55.6%)，口干需要频繁喝水14例(38.9%)，夜尿频多5例(13.9%)。

2.2 睡眠障碍与无睡眠障碍pSS患者各指标比较

以PSQI>7分为分界值，将所有患者分成有睡眠障碍与无睡眠障碍两组，非正态分布计量资料以M(P25，P75)表示，采用Mann-WhitneyU秩和检验比较。结果显示年龄、HADS、FSS、ESSPRI、ESSDAI、ESR、IL-6、IgG两组间比较差异均具有统计学意义(Z值分别为-2.65、-5.76、-2.72、-3.05、-3.44、-3.19、-6.925、-2.995，P<0.05)，而CRP和病程两组间比较差异无统计学意义(Z值分别为-6.83、-1.019)(P>0.05)(表1)。

2.3 睡眠障碍与其他症状和指标的相关性分析

Pearson相关分析结果显示PSQI与年龄、HADS、FSS、ESSPRI、IL-6水平呈正相关(r值分别为0.521、0.756、0.503、0.294、0.951)，与ESSDAI、IgG、ESR水平负相关(r值分别为-0.345、-0.492、-0.343),与CRP无明显相关性(r值为0.026)(表2)。

表1 伴有睡眠障碍组与不伴睡眠障碍组各项指标的比较Table 1 Comparison of the indexes between poor sleep and control group

HADS:医院焦虑抑郁量表；FSS:疲劳严重度量表；ESSPRI:欧洲干燥综合征患者报告指数；ESSDAI:欧洲干燥综合征疾病活动指数; ESR:红细胞沉降率； CRP:C-反应蛋白； IL-6:白细胞介素6； IgG：免疫球蛋白G

表2 PSQI与各项指标的相关性Table 2 Correlation between PSQI and clinical variables

PSQI：匹兹堡睡眠质量指数； HAPS：医院焦虑抑郁量表； FSS：疲劳严重度量表； ESSPRI：欧洲干燥综合征患者报告指数； ESSOAI：欧洲干燥综合征疾病活动指数； IL-6:白细胞介素6；ESR：红细胞沉降率； CRP：C-反应蛋白；IgG：免疫球蛋白G

3 讨论

睡眠障碍在慢性炎症性疾病中很常见，可能与疾病活动、关节疼痛、不宁腿综合征或抑郁、焦虑等不良情绪相关[7]。一些动物实验和临床研究表明急慢性疼痛和睡眠可以相互影响，睡眠不足可以增强疼痛感，反之疼痛也可以影响睡眠质量[8]。干燥综合征患者除了这些因素以外尚有干燥症状、夜尿增多等因素。另外干燥综合征患者的乏力、抑郁及焦虑状态也较其他慢性疾病突出[9-10]。

国外多个研究数据显示约37.8%～82.8%干燥综合征患者发生睡眠障碍。这种差异可能与不同的评估方法有关，也可能与研究对象中社会环境差异、抑郁焦虑的发生程度不同有关。以往的研究表明，睡眠障碍在pSS患者的患病率显著高于类风湿关节炎患者或健康对照组。本研究发现在pSS患者中PSQI总分显著高于我国正常健康人群，睡眠障碍发生率为52.9%。

目前干燥综合征的病情评估常采用的是患者报告指数(ESSPRI)和疾病活动指数(ESSDAI)。研究发现，ESSDAI和ESSPRI之间并无明显的相关性，提示患者的症状和全身系统并发症是疾病独立的两个方面，需要分开量化[4]。ESSPRI包含了患者的干燥症状、肢体疼痛、疲劳三个方面的总体评价。疲劳感是pSS患者常见的主诉之一，也是最为普遍的腺体外症状之一。除疲劳外严重的口干症可能会影响夜间睡眠，因为在睡眠期间唾液流量下降。之前的研究表明，pSS患者的口干与睡眠质量有独立的关系，口干舌燥的患者睡眠质量下降[11]。笔者观察到，睡眠差的人有较高的关节痛或肌痛，约一半的睡眠障碍患者夜间伴关节肌肉疼痛。以往的研究提示神经病理性疼痛的严重程度与pSS患者睡眠质量差有关，但在pSS患者中没有关于肌肉骨骼疼痛与睡眠障碍之间关系的报道。在国内外的类风湿关节炎研究中发现睡眠障碍与疾病活动度相关[12-13]，睡眠障碍被认为是一个更强和更可靠的疼痛预测因子，而睡眠剥夺可以增加与类风湿关节炎相关的关节疼痛；但在pSS相关的研究则较少。本研究pSS患者在夜间睡眠障碍时伴随的症状中疼痛、不安腿综合征、口干、夜尿多等因素有不同程度的存在，其中以疼痛和口干更为突出，这与Segal等[14]研究结果一致。

焦虑及抑郁状态常伴有睡眠障碍，与疲劳、弥漫性疼痛等相关。在流行病学调查中发现随年龄的增长，睡眠障碍逐渐增加，女性老年患者睡眠障碍尤为突出[15]，而这类人群正是干燥综合征的高发人群。在本研究中焦虑抑郁程度、疲劳程度、ESSRPI、年龄与睡眠障碍积分正相关性，说明患者的不适症状与睡眠质量密切相关。ESSPRI更能够全面的反映患者的睡眠状态，在一项使用利妥昔单抗治疗pSS的研究中患者ESSPRI改善同时睡眠质量也得到改善。

研究发现IL-6水平与患者疲劳呈正相关，其拮抗剂可以改善类风湿关节炎患者的疲劳症状[16-17]。睡眠剥夺能增加IL-6的表达，IL-6在pSS相关炎症和疲劳中都起着重要作用。睡眠障碍会影响免疫和炎症反应，并可能增加患自身免疫性疾病的风险[18]，所以改善睡眠状态对于改善患者总体生活质量及控制病情均具有重要意义。

本研究发现睡眠差的患者ESSDAI、IgG、血沉均低于对照组；有研究发现睡眠障碍可以增加白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞的循环计数，减弱抗原衍生B细胞的反应性；韩国学者也发现睡眠障碍的pSS患者白细胞计数更高，而IgG、ESSDAI低于睡眠好的pSS患者[19]。这些发现提示睡眠障碍会影响pSS患者的免疫病理或实验室特征。另外临床医生因更加重视患者ESSDAI、IgG、血沉水平，在指南中更高的脏器受累积分建议给予更强的治疗，而患者主观症状往往被重视程度不足。本研究患者的用药情况复杂，大部分患者近3个月内没有正规治疗，25例接受正规治疗的患者因方案较多，导致分组后样本量较少，无法做进一步的统计分析。但在临床实践中更高的ESSDAI的患者接受糖皮质激素、非甾体抗炎药物或者更强的免疫抑制剂治疗可能性更大。这些患者的疼痛、干燥症状以及睡眠质量可能会因为有更强的治疗而得到改善。

在类风湿关节炎及强直性脊柱炎的研究中发现睡眠障碍与疾病活动度相关，而在本pSS研究中发现睡眠障碍与患者主观表述的症状评分及IL-6正相关，而与系统损害评分ESSDAI、IgG、血沉水平呈负相关，这种现象可能与干燥综合征本身的疾病特点有关，由于睡眠质量受内外因素影响较多，很多混杂因素相互干扰难以去除，造成研究设计及统计分析时的困难。另外，本研究所涉及的患者用药方案复杂导致治疗强度与睡眠障碍的相关性无法进行分析，有待扩大样本规范治疗后进行更深入的研究探索。本研究也提示除器官受累的情况，临床医生应该更加重视患者的主观表述症状。