穴位埋线治疗慢性疲劳综合征有效率Meta分析*

郭 婷，周 锐，王青云，庄礼兴,2△

(1.广州中医药大学针灸康复临床医学院，广东 广州 510405； 2.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405)

慢性疲劳综合征(Chronic fatigue syndrome,CFS)主要表现为持续或反复发作的慢性疲劳，伴记忆力或注意力下降、咽痛、颈部或腋下淋巴结肿大或触痛、肌肉痛、无红肿的多关节疼痛等症状，持续或反复发作时间超过6个月，休息后症状不能明显缓解[1]。美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention,CDC)预测CFS将成为21世纪影响人类健康的主要问题之一，极大影响患者正常工作和学习[2]。现代医学针对 CFS主要以抗病毒、抗抑郁、抗焦虑、镇静安眠等对症治疗为主，疗效往往不理想[3]。因此，寻找CFS的有效治疗措施日益迫切。穴位埋线作为中医特色疗法之一，集穴位、针刺、埋针为一体，因其无药物副作用、治疗作用持久尤适于慢性病治疗，且疗效较好，故近年该疗法治疗CFS的临床应用、报道日渐增多[4]。本研究收集穴位埋线治疗CFS的临床随机对照试验，对纳入文献进行Meta分析，以期为临床治疗CFS提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：随机对照试验，盲法、分配隐藏方案、语种不限;②研究对象：参照1994年美国疾病预防中心公布的关于慢性疲劳综合征的诊断标准[1]，明确诊断为CFS,患者年龄、性别、病例来源不限;③治疗措施：治疗组运用穴位埋线或加用其他疗法，穴位埋线的穴位不限,对照组运用其他疗法;④结果指标：有效率：主要参照《国外医学·中医中药分册》“中医诊治慢性疲劳综合征的疗效标准”[5]或《中药新药临床研究指导原则》[6]。

1.1.2 排除标准 ①重复发表的文献和会议文献；②综述、病例报道和理论研究文献；③动物实验；④穴位埋线为辅助治疗文献；⑤非临床随机对照试验；⑥无法获得全文、数据有误的文献。

1.2 检索策略

1.2.1 计算机检索 运用计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNK)、万方数据库、维普期刊全文数据库(VIP)、EMbase、PubMed、Cochrane Library。所有数据库检索年限从建库以来至2018年11月31日。

1.2.2 检索方法 运用主题词、自由词相结合方式进行文献检索。中文检索词：“慢性疲劳综合征OR慢疲劳”AND“埋线OR穴位埋线OR穴位注线OR穴位埋植”；英文检索词：“Acupoint Catgut Embedding Therapy AND Chronic Fatigue Syndrome”。并从参考文献中进行追溯查找。

1.3 数据收集与分析

1.3.1 资料管理和提取 首先运用Note Express文献管理器对检索到的文献进行自动查重，筛除重复文献，并筛除会议文献；阅读题目和摘要，筛除不符合纳排标准的文献及重复发表的文献，不同语言重复文献纳入英文文献；全文阅读可能符合纳入标准的文献，按要求提取最终符合纳入标准的文献资料。具体包括：①纳入研究的基本信息(题目、作者、发表时间)；②纳入研究基本特征(样本量、治疗措施、治疗时间、结局指标)；③文献的质量评价和研究方法学信息(研究设计方案、随机方法、盲法及隐藏方案、失访/退出情况)；④不良反应、随访情况。所有文献均由两人独立筛选，并相互核对，如遇分歧，则与第三位研究人员协商讨论解决。

1.3.2 文献质量评价 按照Cochrane系统评价标准(5.1.0)对纳入的文献进行质量评价和偏倚风险的评估：①随机方法；②隐藏方案；③盲法的设置；④结果数据完整性；⑤是否选择性报告结果；⑥其他偏倚。

1.3.3 统计学方法 采用Review Manager 5.3及Stata 13.0进行统计学分析。有效率为二分类变量，故采用比值比(OR)和95%可信区间(95%CI)表达结果。运用I检验和Q检验评估异质性大小，以α=0.05为检验水准，若P>0.05、I2<50%提示纳入研究具有同质性，运用固定效应模型合并效应值；若P<0.05、I2>50%提示存在异质性，运用随机效应模型合并效应值，并绘制加尔布雷斯图展示纳入研究的异质性分布。运用敏感性分析评估研究结果的稳定性。最后，运用Egger检验分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选基本情况

按照检索策略初步检索112篇文献，其中中文文献111篇，英文文献1篇。中国知网(CNKI)37篇、万方数据库41篇、维普期刊全文数据库(VIP)14篇、中国生物医学文献数据库(CBM)19篇、Pubmed 1篇。查重后余59篇，中英文重复文献取英文文献。仔细阅读文献后筛除50篇，最终纳入9篇。涉及患者755例，其中治疗组378例，对照组377例。文献检索流程见图1，纳入研究基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献基本特征

2.2 纳入文献偏倚风险

纳入所有文献均为随机对照研究，其中2篇研究[10，12]采用随机数字表法，1篇研究[11]按单双号法，故评为低风险；余文献仅提及随机，未提及具体随机方法，故评为高风险；分配隐藏及盲法设置方面，所有文献均未提及，故在选择偏倚、实施偏倚和测量偏倚方面均评为高风险；纳入所有文献数据完整，未出现选择性报告结果问题，很好的控制了失访偏倚、报告偏倚，故评为低风险；其他偏倚方面，所有文献均未知，故评为未知风险。见图2～3。

图2 纳入文献的偏倚风险分布

2.3 结果分析

2.3.1 穴位埋线治疗CFS有效率Meta分析 使用Review Manager 5.3进行Meta分析，首先异质性检验，χ2=5.89，I2=0%(<50%)，P=0.75>0.05，结果提示纳入研究具有同质性。绘制加布雷斯图，所有点均落在可信区间内，围绕过原点直线，提示异质性较小或无。因此进行固定效应模型分析，OR=4.76，95%CI：[2.91,7.80]，P<0.01，显示该结局指标有统计学意义，穴位埋线治疗CFS疗效优于对照组。见图4～5。

2.3.2 敏感性分析 使用Stata 13.0对纳入研究进行敏感性分析，结果所有研究点值均在95%CI中，且不管剔除哪一项，结果都不会超越95%的可信区间，提示本研究结果稳定，见图6。

图3 纳入文献偏倚风险情况分析

图4 穴位埋线治疗CFS有效率加布雷斯图

图5 穴位埋线治疗CFS有效率森林图

图6 穴位埋线治疗CFS敏感性分析图

2.3.3 发表偏倚检测 使用Stata 13.0进行Egger检验，t=0.22，P=0.83(>0.05)，95%CI[-1.95,2.36]包括0，结果提示不存在发表偏倚，纳入文献可信度较高。

2.3.4 GRADED证据质量分级 利用Grade profiler 3.6软件评估结局指标的证据质量，评价尺度为：高级证据、中级证据、低级证据和极低级证据，结果显示结局指标等级为低级证据，评价结果见图7。

2.3.5 试验序贯分析 设定Ⅰ类错误概率为α=0.05，Ⅱ类错误概率β=0.2，以样本量为期望信息值(RIS)，根据穴位埋线治疗CFS有效率的Meta分析结果，对纳入研究进行序贯分析，累积的Z值在纳入第2个研究后即穿过了传统界值和TSA界值，虽然在纳入第2个研究时未达到RIS (223)，但不需更多试验证明，提前得到肯定结论，之后纳入的研究均跨过传统界值和TSA界值且达到RIS，进一步肯定了结论。见图8。

图8 穴位埋线治疗CFS有效率试验序贯分析

3 讨论

中医学虽无“慢性疲劳综合征”病名，多数研究者认为可将其归属“虚劳”范畴，其病因与过度躯体疲劳、长期精神紧张、不合理饮食习惯等因素使得机体脏腑气血阴阳失衡有关[7-8,10-12]。穴位埋线是治疗CFS的中医特色疗法之一，通过将羊肠线埋入穴位，使其对穴位产生缓慢、柔和、持久的针感效应，使得气血调和、阴平阳秘，从而调整脏腑机能[4,10]。现代医学对CFS病因及发病机制尚无确切定论，目前多数研究者认为本病的发生可能与长期的精神应激、病毒感染、脑力或体力的过度劳累等使得机体神经-内分泌-免疫功能紊乱有关，研究表明穴位埋线能调节机体神经-内分泌-免疫系统功能，这可能是穴位埋线治疗该病的机制之一[14-17]。西医目前主要以抗病毒、抗抑郁、镇静安眠等对症治疗为主，长期药物治疗易产生毒副作用损伤脏器，且易形成药物依赖和耐药[3，10-11]。而穴位埋线治疗该病有其独特优势，疗效好、作用时间持久、无药物毒副作用，因而近年来受到广泛关注，相关临床文献报道日益增多，但文献质量参差不齐，不足以为临床提供有力的循证依据。因此，本研究收集穴位埋线治疗CFS的临床随机对照试验，对纳入文献进行Meta分析，以期为临床治疗CFS提供循证依据。

本研究纳入9篇文献，样本总数为755例，治疗组378例，对照组377例，Meta分析结果(OR=4.76，95%CI:[2.91,7.80]，P<0.00001)显示差异具有统计学意义，提示穴位埋线治疗CFS疗效优于对照组，进一步运用试验序贯分析肯定了该结论；安全性方面，仅1篇研究[11]提及穴位埋线组有1例不良事件发生，表现为脾俞穴皮下血肿，余文献均未提及不良反应事件，故目前尚不能对穴位埋线治疗CFS的安全性作出判断；关于穴位埋线治疗CFS的远期预后方面尚缺乏深入报道，仅有1篇研究[10]在随访6个月后进行远期疗效评价，余文献均未提及疾病远期疗效，因而对穴位埋线治疗CFS的远期疗效，目前尚不能作出评估；另对纳入文献进行文献质量评价时，发现文献质量较低主要源于具体随机方法欠描述、分配隐藏方案及盲法设置的缺乏。所有文献研究均为随机对照试验，但在具体随机方法上，纳入研究中只有2篇研究[10,12]运用随机数字表法，1篇研究[11]运用单双号法，余研究仅提及随机；所有文献均未提起分配隐藏方案和盲法设置；退出/失访方面，仅有3篇研究[10,11,13]提及。

综上，穴位埋线治疗CFS疗效较好，其安全性和远期疗效目前尚不能作出评判。本研究纳入文献方法学运用较少或缺乏描述使文献质量普遍较低，且纳入文献数量较少，对本研究数据解读及证据的影响力有不同程度地影响，故本研究结论仍需更多大样本、多中心、高质量临床随机对照试验来加以验证。期待今后的临床研究更加重视随机方法运用、分配隐藏方案及盲法的设置，提高试验研究方法学质量，同时应加强对治疗措施安全性及疾病远期预后的深入研究，从而提供更合理、更完善的高质量临床研究，以为临床治疗提供更加可靠的循证依据。