川芎清脑颗粒治疗偏头痛的多中心随机对照双盲研究*

李怡帆 李春蕊 王泊宁 黎明全 许予明 吴大胜 傅志俭 陈应柱 毛 鹏 樊碧发

（1北京中医药大学研究生院，北京100029；中日友好医院2疼痛科；3日间手术中心，北京100029；4长春中医药大学附属医院脑病科，长春130021；5郑州大学第一附属医院神经内科，郑州450000；6吉林省人民医院疼痛科，长春130400；7山东省立医院疼痛科，济南250021；8苏北人民医院神经内科，扬州225001）

偏头痛是一类常见的神经功能失常性疾病，表现为中重度头痛，并常伴有恶心呕吐、畏光、畏声等症状[1]，严重影响病人日常工作和生活，也给社会带来极大的经济负担[2,3]。祖国医学认为，偏头痛属“头痛”“头风”，系风、火、痰、瘀阻滞经络所致[4]，但其确切病因仍不清楚，疼痛治疗存在很大困难[5,6]。川芎清脑颗粒具有祛风胜湿、活血止痛功效，能够改善血管舒缩功能而减轻疼痛[7,8]。既往研究表明，其对偏头痛有一定效果[9～10]，但缺少多中心的大样本研究支持。本研究采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心实验设计，观察川芎清脑颗粒对偏头痛的有效性和安全性。

方 法

1.一般资料

经各医院医学伦理委员会批准，于中日友好医院、长春中医药大学附属医院、郑州大学第一附属医院、吉林省人民医院、山东省立医院和苏北人民医院进行偏头痛病人招募，并行干预和研究观察。

2.研究方法

盲法：设盲对象包括本研究中的受试者、医护人员，由不参与本研究的人员进行。分组方法：采用数字随机表法，将入选病人均分为川芎清脑颗粒组（治疗组，n= 107）和安慰剂对照组（对照组，n= 107）。安慰剂：安慰剂为不含药物的空白制剂，外观、形状、气味及规格分别与治疗组川芎清脑颗粒一致，由济川药业集团有限公司提供。

纳入标准：①符合2011年《中国偏头痛诊断治疗指南》的偏头痛（有先兆的偏头痛或无先兆的偏头痛）诊断标准[11]；②疼痛数字评分法(numeric rating scales, NRS)≥4分；③入组前1个月发作次数＞ 2次；④年龄在18～65岁之间，至少有1年偏头痛病史；⑤受试者知情，签署知情同意书；⑥入组前停用其他偏头痛治疗药物（如麦角胺类制剂、镇静剂等）2周以上。

排除标准：①特殊类型的偏头痛，如眼肌麻痹型偏头痛、偏瘫型偏头痛、基底动脉型偏头痛等类型；②长期服用镇痛药或镇痛药依赖者；③合并重度心肺功能不全，肝、肾、造血系统等严重原发性疾病，精神疾病病人；④严重影响药物吸收的胃肠疾病病人；⑤酒精或药物滥用者；⑥过敏体质，或对研究用药或其成份过敏者；⑦妊娠或哺乳期妇女、育龄妇女妊娠检测为阳性、计划半年内怀孕者或不能在整个研究期间采取医学上可靠的避孕措施者。

3.干预方法

治疗组口服川芎清脑颗粒（济川药业集团有限公司，国药准字号Z20060177）一次1袋(10 g)，一日3次；对照组口服川芎清脑颗粒安慰剂（济川药业集团有限公司提供）一次1袋(10 g)，一日3次。

4.观察指标

病人每日记录头痛日记卡，由不参与本研究的医师独立评价两组病人服药前4周内、服药4周、停药4周内共三个阶段的头痛程度、发作频率、不良反应和综合测试评分，每个阶段至少统计4次。①头痛程度：疼痛强度评价采用NRS评分，记录并统计三个阶段内病人头痛NRS的平均分；②发作频率：病人过去4周头痛的发作次数；③安全性：记录病人治疗前后的生命体征、血常规、肝肾功能、心电图，记录治疗期间的并发症。

5.统计学分析

采用SPSS 19.0进行统计学分析，定量资料以例数、均数±标准差(D)、最小值、最大值描述，定性资料以频数表、百分率或构成比描述。组间或组内治疗前后比较依据是否符合正态分布及方差齐质性采用t检验、X2检验、Wilcoxon秩和检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

结 果

2016年4月至2017年12月，共招募就诊于各中心的偏头痛病人240例，结合纳入和排除标准及个人情况后排除16例，纳入224例。研究阶段脱落10例（治疗组5例、对照组5例），共计214例病人参完成研究（治疗组107例、对照组107例），两组病人的年龄、性别、体重指数(body mass index, BMI)、体温、脉搏、呼吸、病程、收缩压、舒张压、头痛程度、头痛频率及实验室检查差异无统计学意义（P＞ 0.05，见表1）。

组内比较：治疗组服药4周时的头痛NRS评分明显低于治疗前基础值(3.75vs.4.49,P＜ 0.05)，头痛月发作次数明显少于治疗前(2.80vs.7.51,P＜0.001)；停药4周时，头痛NRS评分进一步降低，明显低于服药4周时的头痛NRS评分(1.65vs.3.75,P＜ 0.001)，头痛月发作次数也进一步降低，明显低于服药4周时(1.50vs.2.80,P＜ 0.001)；对照组服药4周和停药4周时的NRS评分和头痛月发作次数较治疗前无明显变化（P＞ 0.05，见表2、3）。

组间比较：两组病人治疗前头痛的NRS评分和头痛月发作次数无明显差异(P＞ 0.05)。治疗组服药4周时的头痛NRS评分明显低于对照组(3.75vs.4.34,P＜ 0.001)，头痛月发作次数明显少于对照组(2.80vs.6.09,P＜ 0.001)；停药4周时，治疗组的头痛NRS评分显著低于对照组(1.65vs.4.16,P＜ 0.001)，头痛月发作次数显著少于对照组（1.50vs.6.45,P＜ 0.001，见表 2、3）。

安全性观察：服药过程中及服药后4周，两组病人的血常规、肝肾功、心电图均未见显著异常改变，未发生不良事件。

讨 论

偏头痛是最常见、最复杂的一类原发性头痛，临床表现复杂而多变[12]，药物治疗以预防发作和对症处理为主，主要包括镇痛药如对乙酰氨基酚、NSAIDs、麦角胺等[13]，但常因镇痛效果差或病人不耐受而无法取得理想效果[4,14]。5-HT1B/1D受体激动剂舒马曲坦是最早出现的偏头痛特异性药物，但只对偏头痛急性期治疗和丛集性头痛有效[15]，而且无法用于严重心脑血管疾病病人[16]。因此，目前对偏头痛治疗的研究主要集中于特异性药物的研发[17]。研究靶点主要包括：降钙素基因相关肽(Calcitonin gene related peptide, CGRP)受体、5-HT1F受体[18]、瞬时感受器电位香草酸(Transient receptor potential vanilloid, TRPV)受体[19]、GABA 受体[20]以及5-HT1B/1D受体和神经元一氧化氮合酶(neuronal Nitric oxide synthesis, nNOS)[21]等，其中尤以CGRP受体的研究较多。2018年5月，美国食品药品监督管理局(Food and drug administration, FDA)批准了CGRP拮抗剂Aimovig用于成人预防偏头痛[22]。2019年欧洲头痛联合会（European headache federation, EHF）发布了针对CGRP或CGRP受体的单克隆抗体用于偏头痛预防治疗的专家共识指南，认为有中到高级证据支持雷诺单抗(erenumab)、氟莫那珠单抗(fremanezumab)和加卡那珠单抗(galcanezumab)治疗慢性偏头痛[23]，在偏头痛的防治道路上迈出了新的一步。

表1 两组病人的一般情况 (n = 107,D)Table 1 General information of patients in both groups (n = 107,D)

表1 两组病人的一般情况 (n = 107,D)Table 1 General information of patients in both groups (n = 107,D)

对照组Control性别（男/女）Gender (Male/Female) 22/85 39/68年龄（岁）Age (Year)治疗组Treatment 41.7±14.6 41.2±12.1职业（脑力/体力/无）Occupation (Mental/Physical/None) 65/16/26 70/16/21婚姻状况（未婚/已婚）Marital status (Unmarried/Married) 26/81 20/87民族（汉族/其他）Nationality (Han/Others) 102/5 105/2体重指数 (kg/m2)Body Mass Index (BMI, kg/m2) 22.7±4.3 22.3±3.8病程（年）Duration of migraine (Year) 7.5±8.4 7.1±6.9

表2 两组病人治疗前后的NRS评分 (n = 107,D)Table 2 NRS before and after treatment of the patients in both groups (n = 107,D)

表2 两组病人治疗前后的NRS评分 (n = 107,D)Table 2 NRS before and after treatment of the patients in both groups (n = 107,D)

*P ＜ 0.05，与对照组相比，compared with Control；***P ＜ 0.001，与对照组相比，compared with Control；###P ＜ 0.001，与治疗前相比，compared with baseline；△△△P ＜ 0.001，与服药 4 周时相比，compared with 4 weeks during the treatment.

组别Group治疗前Baseline服药4周4 weeks during treatment停药4周4 weeks after treatment治疗组Treatment 4.4±2.0 3.7±2.1*###1.6±1.6***###△△△对照组Control 4.1±1.5 4.3±1.8 4.1±1.7

表3 两组病人治疗前后的头痛月发作次数（次/月，n = 107,D）Table 3 Frequency of headache attacks per month of the patients in both groups (attacks/month, n = 107,D)

表3 两组病人治疗前后的头痛月发作次数（次/月，n = 107,D）Table 3 Frequency of headache attacks per month of the patients in both groups (attacks/month, n = 107,D)

***P ＜ 0.001，与对照组相比，compared with Control；###P ＜ 0.001，与治疗前相比，compared with baseline ；△△△P ＜ 0.001，与服药 4 周时相比，compared with 4 weeks during the treatment.

组别Group治疗前Baseline治疗4周4 weeks during treatment停药4周4 weeks after treatment治疗组Treatment 7.5±8.4 2.8±2.9***### 1.5±2.3***###△△△对照组Control 7.1±6.9 6.0±7.9 6.4±9.4

与此同时，祖国医学对于偏头痛治疗的探索也从未停止。周建伟[24]等采取太阳穴电针治疗的方法获得了比服用传统药物（去痛片、麦角胺咖啡因、安定）更好的止痛效果和更长的缓解时间；周宁[25]等采用刺睛通窍疗法，将眼针与中药传统汤剂相结合，较单纯服用盐酸氟桂利嗪胶囊有明显优势。罗嗣祺[26]在偏头痛常规西医治疗的基础上，比较了不同选穴及针刺方法的疗效差异，发现针刺均能对偏头痛病人产生良好的疗效。其中，以通督调神针刺法疗效最优，能够调节病人血压、增加病人血浆中5-HT浓度、改善病人生活质量。王彰禹[27]、万梅[28]则分别采用经方苓桂术甘汤基础上加减化裁成的加减苓桂术甘汤，以及中药蠲痛贴剂贴敷天牗穴及风池穴的方法，也获得了良好效果。这说明，祖国医学在解决偏头痛这一临床难题方面具有独特的视角和一定的优势。本研究采用川芎清脑颗粒治疗偏头痛，疼痛程度和月发作次数都明显降低，也再次证明了中医药在偏头痛的治疗上大有可为。

与大部分中医治疗偏头痛的临床研究不同，本研究采用随机、对照、双盲、多中心、前瞻性的研究方法，共观察对比了214例偏头痛病人，纳入的样本量较大，研究方法更为完善，所得到的偏头痛缓解、月发作次数降低的结论更为可靠。另外，本研究采用的是中成药口服的方法，与针灸、膏药外用和传统中药汤剂相比，应用更方便，这对占偏头痛病人群比例较大的中青年病人来说，无疑更富针对性和实用性。此外，本研究不仅观察了病人服药期间的疗效，还观察了停药4周后病人的疼痛情况，结果令人鼓舞，发现川芎清脑颗粒不仅在服药期间有明显的头痛缓解效应，在停药后的一段时间内仍然能够持续发挥镇痛效应。尽管此发现的机制尚不清楚，但提示川芎清脑颗粒乃至祖国传统医学在治疗偏头痛方面的巨大潜力。

关于偏头痛的机制，目前有较为公认有三叉神经血管系统激活、CGRP释放、大脑皮层扩布抑制和中枢敏化等假说，也催生了基于以上假说的各种药物治疗，虽然各有疗效，但均有明显的毒不良反应，限制了西医药物的应用。本研究采用的川芎清脑颗粒源自明代龚廷贤所著的《寿世保元》清上蠲痛汤，主要包括川芎、当归、防风、白芷、麦冬、细辛、羌活、独活、苍术等。川芎善行头目，活血通窍，祛风止痛，为治疗头痛之要药。现代药理学研究发现，其主要药效成分是川芎挥发油，具有镇痛镇静、改善血管功能、保护神经细胞、解热等药理作用，但毒性极低[29]；白芷具有散风除湿、通窍止痛、消肿排脓的功效，现代药理学研究发现白芷挥发油具有镇痛作用，几乎无不良反应[30]；防风能够祛风解表、胜湿止痛，现代研究发现其具有解热镇痛、抗炎抗凝血、调节机体免疫等功能，不良反应也极为轻微[31]；当归补血活血、扶正润燥；细辛、羌活、独活及苍术等通窍散风、通经止痛，也无明显不良反应。整个组方协同作用，共奏扶正祛邪，通窍止痛之效，且无明显毒不良反应。本研究结果表明，服药4周和停药4周时病人均未发生任何并发症也证实了川芎清脑颗粒极佳的安全性，这是任何西医药物所不能比拟的。

由于条件所限，本研究也存在一定的局限性，主要表现在仅观察了偏头痛的发作情况，缺乏对生活质量的观察，缺少对川芎清脑颗粒疗效的潜在机制研究。

综上所述，川芎清脑颗粒能够有效降低轻中度偏头痛病人的疼痛程度，减少发作次数，且无明显不良反应，疗效持久，安全性好，是治疗偏头痛的有效药物。