阈值负荷吸气肌训练对呼吸肌功能影响的Meta分析

吴雨晨 ，丁楠楠，姜变通，张志刚，张彩云，岳伟岗，田金徽

1.兰州大学第一医院，甘肃兰州市 730000；2.兰州大学，a.护理学院；b.循证护理中心，甘肃兰州市 730000

呼吸肌功能衰弱导致机械通气时间延长，撤机困难，拔管后因呼吸无力导致再次气管插管或者气管切开，死亡率增加，以及幸存者长期生活质量差等[1‑3]。撤机时间约占患者机械通气时间的40%[4]，如果撤机延迟，呼吸肌显著衰弱，5%～15%患者无法脱机[5]。呼吸肌肌力是指呼吸肌收缩的力量，是评价呼吸肌功能常用的指标之一[2]。膈肌是人体最重要的吸气肌，膈肌功能可通过膈肌肌力和膈肌肌电进行检测。膈肌肌力可间接通过最大吸气压(massive inspiratory pres‑sure,MIP)、最大吸鼻鼻腔压、最大跨膈压及电刺激和磁刺激诱发神经电位变化监测。进行呼吸肌训练研究时，常采用MIP和最大呼气压(massive expiratory pres‑sure,MEP)进行康复效果评估[6‑7]。吸气肌训练(inspira‑tory muscle training,IMT)已被证明可改善慢性阻塞性肺疾病[8]、慢性心力衰竭[9]、哮喘或囊性纤维化[10]患者的吸气肌肌力，提高患者活动能力，改善生活质量等[6‑7,11]。IMT 可以改善吸气肌力并能缩短重症监护室(intensive care unit,ICU)住院时间[12‑13]。

阈值负荷吸气肌训练(threshold inspiratory muscle training,TIMT)是需要患者克服仪器产生的阻力，完成吸气或呼气动作阻力的训练方法[14‑15]，其优点是可以根据患者的呼吸肌功能调节患者的训练阈值，从而实现个体化的康复训练。但是，阈值负荷呼吸肌训练，尤其是TIMT 能否促进机械通气患者脱机，是否有益于呼吸肌力恢复和临床结果，目前仍存在较大争议。Vorona 等[2]认为长时间或频繁的阈值负荷训练可能使MIP 降低，并在动物模型和临床研究表明，负荷诱导的隔膜损伤容易发生在急性呼吸衰竭和脓毒症患者 中。Condessa 等[16]、Sandoval 等[17]和Caruso 等[18]的研究显示，阈值负荷训练并不能缩短撤机时间，但可显著增加呼吸肌力量和潮气量。而Cader 等[7]、Martin等[19]和Bissett 等[11]的研究显示，阈值负荷训练不仅增加MIP，还可以减少机械通气时间，促进撤机。

本研究检索国内外主要数据库关于TIMP 改善机械通气患者呼吸肌力临床结果的随机对照试验(ran‑domized controlled trial,RCT)，研究TIMP在促进撤机，改善呼吸肌肌力和临床结果的可行性和效果，为机械通气患者呼吸功能康复提供证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型为RCT；②研究对象为机械通气患者，年龄≥18 岁；③干预措施为试验组采用TIMT，对照组采用传统物理训练方法(胸部扩张练习、咳嗽、胸部震荡、主动或被动关节活动、体位引流等)；④主要结局指标为MIP，次要结局指标包括撤机时间、机械通气时间、ICU 住院时间、MEP 变化、呼吸肌力变化、撤机成功率、再插管/气管切开和死亡率。

排除标准：①会议、摘要、通讯稿、非中英文及无法获取全文文献；②干预措施为阈值负荷以外的其他呼吸肌力训练方法；③慢性心力衰竭、近3 个月内出现心血管事件、不稳定性心绞痛等，以及其他导致呼吸肌损害的疾病(重症肌无力、格林巴利综合征等)。

1.2 文献检索

检索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库、中国知网全文数据库(CNKI)和维普数据库(VIP)自建库至2018年7月1日期间发表的学术论文，采用文献追溯的方法进一步收集相关文献并检索灰色文献(http：//www.opengrey.eu)。检索语种限于英文和中文。

英文检索策略：使用自由检索词和MeSH 主题词表扩展检索threshold training、threshold load*、breath‑ing exercise*、respiratory muscle training、respiratory exercise*、artificial respiration*、mechanical ventila‑tion*、high‑frequency ventilation、high‑frequency jet ventilation、interactive ventilation support、liquid venti‑lation、noninvasive ventilation、one‑lung ventilation、positive‑pressure respiration、continuous positive air‑way pressure、intermittent positive‑pressure breathing、intermittent positive‑pressure ventilation、ventilator weaning。

中文检索策略：机械通气、气管插管、气管切开、人工辅助呼吸、拔管、脱机、撤机；呼吸锻炼、呼吸肌锻炼、吸气肌锻炼、阈值负荷、阈值压力锻炼。

对相关综述和已纳入文献的参考文献进行手工检索。

1.3 文献质量评价

由2 名研究员使用Cochrane 5.0.1 系统评价手册中RCT 研究偏倚风险评价方法独立评价文献的偏倚风险[20]。评价意见不一致时，研究者经讨论后决定或者和第三名研究员讨论决定。评价偏倚风险的项目包括随机序列产生、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、研究结局盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告研究结果、其他来源偏倚。

另外2 名研究员采用GRADE pro 3.6 软件对纳入研究的证据质量等级进行评价，另1 名研究员解答疑惑并做最终决策。根据GRADE Handbook提供的分级方法来确定TIMT 的训练效果；然后根据5 个降级条件和3个升级条件，全面评估证据质量等级的高低。5个降级条件：①研究设计及实施局限性；②结果异质性；③证据间接性；④结果的不精确性；⑤发表偏倚。3 个升级条件：①大效应量；②所有混杂因素影响；③量效关系[20]。

1.4 资料提取

2 名研究员独立提取下列数据：①研究对象基线信息，包括纳入标准、样本量、年龄、性别、急性生理与慢性健康评分(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation,APACHE)II、训练时间；②研究方法，包括设计方案、随机方法、分配隐藏、盲法；③干预措施，包括呼吸肌训练的具体细节，如频次、持续时间等；④结局指标，包括主要结局、次要结局、不良反应；⑤其他，包括研究国家、发表年份、经费、伦理等。

1.5 统计学分析

采用Review Manager 5.3 软件进行统计学分析，结果若为二分类变量，则采用相对危险度(relative risk,RR)及其95%可信区间(confidence interval,CI)表示，连续性变量则采用标准化均数差(mean difference,MD)及其95%CI表示。Meta 分析前进行异质性检验，当异质性不显著时(P≥0.1，I2＜50%)，采用固定效应模型分析数据；当异质性显著时(P＜0.1，I2＞50%)，采用随机效应模型分析数据，异质性检验P＜0.1，假设检验P＜0.05。用敏感性分析判断结果的稳定性和可靠性。同时绘制漏斗图评价文献发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

最终纳入14 篇RCT(图1)，其中中文1 篇，英文13 篇，共计650 例患者，其中试验组323 例，对照组327 例。各试验组和对照组年龄、性别、APACHE II评分无显著性差异。纳入文献基本信息见表1。

2.2 文献质量及证据质量等级评价

纳入的14 项研究有9 项[7,11‑12,14,16,18‑19,23‑24]详细说明随机分组方法，3 项[13,17,22]只提到简单随机分组，2 项[8,21]采用平均分配方法；12 项研究[7,11‑14,16‑19,22‑24]均报告实施分配方案隐藏，1 项[8]未进行分配方案隐藏，1 项[21]不清楚分配方案是否隐藏，这2 个研究[8,21]选择性偏倚存在高风险；7项[8,12‑14,18,21‑22]研究者及实验对象均未设盲，5 项[7,11,16,19,24]设研究者盲或实验对象盲，1 项[17]为双盲，1 项[23]盲法实施未报告，8 项[8,12‑14,18,21‑23]存在实施偏倚、测量偏倚高风险；14项[7‑8,11‑14,16‑19,21‑24]结果数据均报告完整，其他偏倚不清楚。见图2和图3。

图1 纳入文献筛选流程图

因本研究纳入文献均为RCT，对RCT 研究GRADE 软件系统默认为最高级别证据。因此，所有升级条件默认为不加分。仅MEP 结局指标证据质量评为高级；MIP、撤机失败率、ICU 住院时间和ICU死亡率证据质量等级为中级；撤机时间和机械通气时间证据质量等级为低级；呼吸肌肌力改变和再插管/切开率的质量等级为极低。见表2。

图2 纳入研究的偏倚风险项目判断

图3 纳入研究偏倚项目百分比

表2 TIMP对呼吸肌功能影响的GRADE证据概要

2.3 MIP

共14 项研究[7‑8,11‑14,16‑19,21‑24]650 例患者。结果存在异质性(I2=78%,P＜0.1)，选择随机效应模型分析。结果显示，试验组MIP 高于对照组(MD=-6.65,95%CI-8.27～-5.03,P ＜0.001)。根据初始阈值负荷压力进行亚 组分 析，不 论 初始压 力20%MIP～＜30%MIP、30%MIP～＜50%MIP、≥50%MIP 或最大耐受压力阈值，TIMP均可改善机械通气患者的MIP。见图4。

2.4 MEP

共3 项研究[16,22‑23]147 例患者。结果存在异质性(I2=94%,P＜0.01)，选择随机效应模型分析。结果显示，试验组与对照组间比较无显著性差异(MD=1.22,95%CI-6.55～9.00,P=0.76)。见图5。

图4 TIMP对MIP的影响

图5 TIMP对MEP的影响

2.5 呼吸肌肌力

共2 项研究[12,21]70 例患者。结果存在异质性(I2=80%,P＜0.1)选择随机效应模型分析。结果显示，试验组呼吸肌肌力大于对照组(MD=-5.04,95%CI-7.68～-2.04,P=0.0002)。见图6。

2.6 撤机失败发生率

共9 项研究[7‑8,13,16‑19,22,24]435 例患者。试验组撤机成功率高于对照组(RR=0.66,95%CI0.48～0.92,P=0.01)。以纳入样本是否为撤机困难患者进行亚组分析，非撤机困难组[7,16‑17,19,22,24]共317 例，撤机困难组[8,13,18]共118例。亚组分析结果显示，TIMP可提高撤机困难组撤机成功率(RR=0.45,95%CI0.27～0.75,P=0.002)，对非撤机困难组撤机成功率无影响(RR=0.85,95%CI0.55～1.31,P=0.46)。见图7。

2.7 再次插管/气管切开发生率

5 项研究[11,16‑19]评估TIMP 对机械通气患者再插管率的影响，1项研究[7]报道对气管切开率的影响，共计423 例。结果显示，试验组和对照组在降低二次插管和气管切开发生率方面无显著性差异(RR=0.99,95%CI0.56～1.73,P=0.96)。见图8。

2.8 死亡率

共6项研究[7,11,16,18,21,24]321例患者。试验组和对照组在死亡率方面无显著性差异(RR=1.05,95%CI0.53～2.06,P=0.89)。见图9。

图6 TIMP对呼吸肌肌力的影响

图7 TIMP对撤机失败发生率的影响

图8 TIMP对再次插管/气管切开发生率的影响

图9 TIMP对机械通气患者死亡率的影响

2.9 撤机时间

共9 项研究[7,13‑14,16‑19,21,24]445 例患者。试验组总的撤机时间短于对照组(MD=-1.01,95%CI-1.65～-0.37,P=0.002)。以纳入患者是否为脱机困难患者进行亚组分析，结果显示，试验组困难脱机(MD=-1.83,95%CI-3.47～-0.19,P=0.03)和非困难脱机(MD=-0.9,95%CI-1.56～-0.24,P=0.008)患者的撤机时间均短于对照组。见图10。

2.10 机械通气时间

共10 项研究[8,11‑13,16,18‑19,21‑22,24]412 例患者。试验组机械通气时间短于对照组(MD=-2.24,95%CI-4.33～-0.15,P=0.04)。7项研究[11‑12,16,19,21‑22,24]纳入290例非困难撤机患者，3 项研究[8,13,18]纳入122 例撤机困难和SBT试验失败后的患者，以此为标准做亚组分析发现，TIMP 可以缩短困难撤机患者机械通气时间(MD=-2.41,95%CI-3.53～-1.29,P＜0.001)，而对非困难脱机患者的通气时间无显著性影响(MD=-2.99,95%CI-5.14～0.56,P=0.12)。见图11。

2.11 ICU住院时间

共4 项研究[8,11‑12,18]219 例患者。TIMP 可缩短ICU住院时间(MD=-3.41,95%CI-6.06～-0.76,P=0.01)。见图12。

2.12 发表偏倚评估

以MIP 为指标，对纳入研究的发表偏倚进行评估，漏斗图见图13。基于漏斗图对称性分析，存在发表偏倚的可能性，这可能与纳入RCT中研究疾病的纳入标准不一致有关。

图10 TIMP对撤机时间的影响

图11 TIMP对机械通气时间的影响

图12 TIMP对ICU住院时间的影响

图13 纳入文献的发表偏倚漏斗图

3 讨论

3.1 阈值压力负荷训练

吸气肌训练模式在各研究之间存在差异，包括阈值压力训练和呼吸机触发灵敏度的调整。通过调节呼吸机触发灵敏度，可能无法保持MIP[7]。阈值压力训练可提供更长时间的阻力，因此可能对吸气肌训练更有效。本研究纳入样本的起始压力和负荷范围从20%MIP 到最高耐受压力[18]。不论初始压力为20%MIP～30%MIP、30%MIP～50%MIP 或≥50%MIP，TIMP 均可改善危重机械通气患者的MIP。但初始阈值压力大于30%MIP～50%MIP 对于MIP 改善更显著。2010年加拿大呼吸肌训练的临床指南认为，吸气肌训练的初始阈值应该大于30%MIP[25]。也有专家认为，吸气肌训练的初始阈值应为30%MIP～40%MIP，并逐渐递增至50%MIP～60%MIP[24,26]。因此，在机械通气患者中提供适当的训练刺激所需的最大阈值还需进一步研究。

3.2 MIP、MEP和呼吸肌力改变

本研究发现，TIMP 可以改善危重机械通气患者MIP 和呼吸肌力，但对MEP 改善无统计学意义。MIP是指残气位或功能残气位，气道阻断时用最大努力吸气能产生的口腔或气道压，反映所有吸气肌产生肌力的总和[25‑26]。本研究中，14 项研究报告TIMP 可以显著改善机械通气患者的MIP，间接证明TIMP 可以改善机械通气患者的呼吸肌力；有2项研究[12,20]报告呼吸肌力改变，证明TIMP 对机械通气患者呼吸肌力是有益的。吸气肌训练使吸气肌产生适应性的结构改变，使I型肌肉纤维增加38%，II型肌肉纤维增加21%，从而使吸气肌肌力增加[27]。同时，吸气肌训练可以改善患者吸气肌的肌力和耐力，增加吸气肌缩短的速度，增加吸气的效率[28]。TIMP 有助于机械通气患者吸气肌肌力和功能改善。

3.3 撤机、撤机时间、机械通气时间与ICU住院时间

本研究发现，TIMP 有益于缩短机械通气患者撤机时间，缩短困难撤机患者机械通气时间，并提高困难撤机患者的撤机成功率；但是，TIMP 对非困难脱机患者的通气时间和撤机成功率影响不显著。这可能与纳入研究样本量大小有关；其次，机械通气患者撤机成功与否还与血流动力学、营养、败血症、心理和精神状态等有关[29‑31]。与此同时，TIMP 可以缩短机械通气患者ICU 住院时间约3.1 d。这可能是因为TIMP有效改善机械通气患者的呼吸肌力，提高撤机成功率，缩短机械通气时间，从而缩短ICU 住院时间。有学 者发 现ICU 住院 时间 与ICU 获得 性衰 弱[32‑34]、谵妄[34]、ICU 后综合征[33,35]、ICU 后认知功能损害[34‑35]等有显著相关性。综上所述，TIMP 可以缩短机械通气时间，减少ICU 住院时间，促进机械通气患者尽早撤机，并可能减少ICU相关并发症和ICU住院费用。

3.4 再插管/气管切开、死亡率

现有证据显示，TIMP 不能降低危重患者再次插管率、气管切开率和死亡率。在Bissett 等[11]的研究中，TIMT 组死亡率(12%)接近于预期的试验设计(12.8%)，但两组死亡原因与呼吸功能训练并无相关性。鉴于研究参与者的数量较少和诊断的异质性，尚需进一步开展TIMP 对机械通气患者ICU 死亡率、再插管率/气管切开影响的研究。

3.5 偏倚分析

绘制漏斗图发现存在发表偏倚的可能性，这可能与纳入RCT 中患者疾病纳入标准不一致有关。Vorona等[2]的研究认为，长时间或频繁的阈值负荷训练可能使MIP 降低，并在动物模型和人类模型研究表明，负荷诱导的隔膜损伤容易发生在急性呼吸衰竭和脓毒症患者中。本研究中Elbouhy等[8]纳入患者为脱机困难的慢性阻塞性肺疾病患者，Mohamed 等[12]纳入患者为呼吸衰竭且气管插管＞48 h 的患者，其余12 项研究未考虑纳入研究患者的疾病类型。

4 小结

基于现有的证据显示，TIMP 在机械通气患者呼吸肌功能改善的应用中安全可行，可以显著改善最大吸气压力和吸气肌力，缩短机械通气患者的机械通气时间、撤机时间和ICU 住院时间，提高撤机的成功率；但是并不能改善机械通气患者的MEP，降低再插管率、气管切开率和ICU 死亡率。这可能与纳入研究样本量少、训练时间和频率差异有关；其次，研究纳入疾病种类、医疗水平和治疗手段等也是重要的影响因素。还需更多大样本、多中心、同等水平的研究提供更佳的证据。