化学合成原料药的杂质谱研究

李媛媛

摘 要：杂质谱分析是化学药品研发的重要内容，它对于优化药品研究工艺及原料配比等具有重要实践意义。在此之上，本文简要分析了化学合成原料药的杂质分类及要求，并分别从采用产物降解试验、分析杂质引入情况、科学了解工艺杂质、确定物质杂质限度等方面论述了化学合成原料药的杂志谱分析要点。

关键词：化学合成原料药;杂质谱分析技术;工艺杂质

杂质对于药品的纯度会造成一定的影响，而在化学合成原料药中杂质是指化学结构与原料药存在差异的成分。通常情况下，药品在临床试验中常会发生一些不良反应，这与其自身药理活性以及杂质都有很大的关联。所以杂质谱分析技术在药品研发中具有较强的应用优势，进而体现化学合成原料药的实用价值。

1 化学合成原料药的杂质分类及要求

根据相关法律规定，药品研发企业需遵循一定的化学合成原料药杂质分析要求才可进一步实施大量生产。具体包括：①药品研发企业需要根据药用产品的成分结构等陈列出其中所含有的所有杂质，并对杂质来源给出详细的分析报告，以便用药群体合理借助药品达到治愈目的;②药品研发企业需要对已知杂质进行细致分析，并将与化学结构有关的资料进行归纳上报，进而为药品杂质分析提供重要的数据资料;③在分析杂质时需要包含杂质的具体名称、化学结果、杂质来源以及适当的控制限度、质量标准范围的界定结果等，这样才能保证化学合成原料药杂质分析更加准确。

在化学合成原料药中杂质主要包含以下类型：①工艺杂质，它主要是指起始原料、药用试剂、中间体、催化剂等;②有机杂质，它是药品研发阶段中实际出现的杂质或者潜在杂质等，它往往来源于工艺杂质或是降解环节中的降解产物;③原料杂质，它是经由原料中所出现的杂质，是根据合成工艺的杂质分析结果对后续化学反应中产生的潜在杂质。

2 化学合成原料的杂质谱分析要点

2.1 采用产物降解试验

产物降解试验是化学合成原料杂质谱分析工作中的重要组成部分。具体操作如下：

研究方法：主要针对化学合成原料药的稳定性及结构特征等进行试验。

实验目的：首先，重点通过产物降解试验全面了解药品对于酸碱性及冷热度、光照程度的敏感性，进而借助适当的降解方式掌握降解产物的实际情况;其次，通过验证试验的方法确定研究方案是否具有较强的可行性，并为杂质的专项检测提供相应的分析方法;再者，药品的研发是一项漫长且复杂的工程，需要进行长久性试验并为其创造良好的試验条件，以便试验的结果为药品的实际研发带来重要参考价值;最后，需要在试验中选择适合的药品包装材料，以此保证药品保存方面不会影响药效。

降解实验内容，稳定性试验：可先行选取适合的试验容器如厚度不超过3mm的开口容器，并将待测药品放置其中，若药品挥发性较强可盖上透明盖子。按照降解试验的最终研究目的实施恰当的降解，将其指标控制在10%左右，若待测药品的稳定性较强则无需严苛的试验条件。而在酸碱度试验中：需注重原料药稳定性的改变，按照每隔五天的间隔观察药品变化趋势。

2.2 分析杂质引入情况

化学合成原料药中的无机杂质实际上主要是指催化剂等，它往往是由药品生产期间所接触的容器或是所使用的试剂等方面产生，在质量控制时主要是借助药典法进行检测。而原料药中的残留溶剂具体引入途径包括合成原料、反应副产物、其他合成原料、其他物质如树脂提取中残留苯等。当工作人员进行残留溶剂分析列表时需要包括名称、来源、种类、控制限度等。通常会采用气相色谱法对其进行相关检测或定量。另外，药品杂质还有手性杂质，但它在化学合成原料药的杂质分析中出现的概率较低，一般常见于手性药物，鉴于它较为特殊且复杂，故而一直都是杂质谱分析中的难点部分[1]。

2.3 科学了解工艺杂质

化学合成原料药杂质谱分析工作中一般需借助工艺手段进行杂质研究，若所研发的药品在市场上具有杂质对照表，可据此作为参考进行杂质分析。但在实际工作中，由于研发的药品皆为市场上尚未推广的药品，导致可参考资料少之又少，故而需要研发单位自行配制杂质对照样品，从而得出相关的药品杂质谱分析结果。在杂质谱分析中根据相关研究表明：在实际操作中存在两种较为显著的问题，其一分析过程较为简单;其二分析过程较为复杂，这两种问题都需加以改进，进而为杂质的检测提供重要的指导方向。

2.4 确定物质杂质限度

原料药的杂质分析需进一步确定物质杂质限度。当药品最大日剂量≤2g时，它的报告限度若为0.05%，它的鉴定限度应为0.1%或是1.0mg。而当药品最大日剂量>2g时，报告限度显示0.03%，鉴定限度则为0.05%。在确定物质杂质限度时需要秉承安全至上的原则对药品中有毒药理活性杂质进行限定，保证杂质限度出于安全范围内。另外，在保证药品杂质限度一定时还应注重药品生产规模的变化是否处于可控范围内。同时还应综合考虑药品稳定性及生产状况，以便保证药品安全。

3 结论

综上所述，杂质谱分析是化学合成原料药研究工作中的重点内容，它也是衡量药品质量的重要标准。所以，相关人员应高度重视杂质谱分析技术的应用效果，秉承“质量源于设计”的理念，保证杂质研究对药品成分控制起到一定的参考作用，从而确保杂质谱研究工作形成较为明确的工作思路，拓宽药品研发渠道。

参考文献：

[1]王宏亮，王欢.化学合成原料药起始物料的最新要求[J].中国新药杂志，2019，28（16）：1987-1990.