治疗周围神经病变的药物作用靶点的研究进展

薛楚 黄芳

摘要：周围神经病变（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是一种化疗药物的常见副作用，如铂类药物（顺铂，奥沙利铂，卡铂），紫杉醇类（紫杉醇和多西紫杉醇），长春花类生物碱（长春新碱和长春花碱）和蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）。CIPN的一些症状包括痛觉过敏、异位疼痛和自发性感觉，如烧灼、麻木、痉挛和刺痛，这些症状将显著降低患者的生活质量。在这篇文章中，我们将介绍正在开发的药物作用靶点并对其进行分析，以更好的开发治疗CIPN的药物，改善癌症患者的生活质量。

关键字：周围神经病变；阿片受体；G蛋白偶联受体；离子通道

目前，化疗药物在癌症治疗中取得了一定程度的成功，但这些药物也会伴随严重的副作用，这些副作用主要包括：认知缺陷（例如注意力分散，记忆力和执行力下降），易疲劳和神经功能的病变。化疗引起的周围神经病变（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是癌症治疗中最常见和广泛报道的不良副作用之一。根据所使用的治疗方案和持续时间，CIPN总体发生率在30%至80%之间。CIPN的症状包括疼痛，麻木，刺痛和温度敏感，并且通常以双脚对称开始，同时出现在手上和脚上，呈对称的远端“手套和袜套”样分布。CIPN的出现限制化疗药的使用剂量，延迟额外的治疗周期，甚至导致提前终止治疗。此外，化疗结束后，CIPN频繁持续甚至恶化，从而大大降低癌症幸存者的生活质量。尽管CIPN的流行率和严重程度很高，但目前还没有有效的食品药品监督管理局批准的用于预防或逆转CIPN的药物。我们将对正在开发的药物作用靶点进行分析，以更好的开发治疗CIPN的药物，改善癌症患者的生活质量。

1. 阿片受体

由于CIPN患者临床的主要症状表现为疼痛，因此内源性阿片受体常作为药物开发的一个靶点。最近一项利用啮齿动物脊髓和DRG组织的体外研究发现，长春碱诱导的异位疼痛与内源性阿片受体活性降低有关。为了保持生物利用度，目前阿片受体的小分子配体的开发成为研究热点。N-Naphthoyl-β-naltrexamine（NNTA），是μ-κ-阿片受体异聚体的选择性激动剂。已经发现μ-κ-阿片受体在大鼠脊髓中形成异聚体，并且在雌性大鼠中似乎比在雄性大鼠中存在更多这些受体。NNTA以亚微摩尔浓度靶向μ-κ-阿片受体，是一种有效的镇痛剂，对啮齿动物的耐受性、身体依赖性等行为无影响。NNTA目前正在接受Blue Therapeutics公司的新药研究（investigational new drug，IND）安全性研究，该公司计划在申请成功后进行人体临床试验。新开发的丁丙诺啡小分子类似物BU08028，用于μ和nociceptin阿片受体，它在猴子中表现显示有效的镇痛效应未伴有呼吸道抑郁或身体依赖性，是另一种潜在的候选药物[1]。

2. G蛋白偶联受体（CGRP受体）

2.1 大麻素受体（Cannabinoid receptors）

大麻素受体CB1和CB2作为潜在的疼痛治疗靶点已被深入研究。CB1受体激动剂产生严重的拟精神病作用并有很大的滥用潜力，而选择性CB2激动剂在临床前模型中产生镇痛作用而没有任何主要的中枢神经系统副作用。各种CB2受体选择性激动剂已被报道可在小鼠和大鼠中阻止CINP的发展和减轻已出现的症状。研究发现，氨基烷基吲哚类大麻素（aminoalkylindole cannabinoid）AM1241和大麻内酯（cannabilactones）AM1710和AM1714以CB2而非CB1受体依赖性的方式，阻止并抑制由顺铂、紫杉醇或长春新碱诱导的啮齿类动物机械痛和冷痛的发生发展。其他CB2受体选择性激动剂MDA7、MDA19、JWH133和LY2828360被报道可预防和抑制紫杉醇诱导的机械痛和冷痛。β-石竹烯（β-Caryophyllene，BCP），一种CB2受体选择性激动剂，存在于许多精油中（如：丁香油和大麻精油），可减弱已建立的紫杉醇诱导的机械性异常性疼痛。与非选择性CB1/CB2受体激动剂（例如WIN 55，212-2和THC）相比，CB2受体选择性激动剂如AM1710疗效显著，作用持久且无耐受性[2]。

2.2 细胞因子受体

细胞因子是由各种细胞释放的小分子，包括传统的免疫细胞，神经胶质细胞和神经元。它们在炎症和疼痛中的作用已经确立，包括直接激活初级传入神经，DRG神经元和脊髓背角神经元的能力。体外研究表明，在接触顺铂，紫杉醇和长春新碱后，促炎性细胞因子如TNF-α和IL-1β的释放增加，随后，这些细胞因子可以通过多种方式促进CIPN，包括GABA介导的MAPK途径对神经元放电的去抑制，凋亡信号传导和神经元致敏。

Toll样受体（TLR）是调节CIPN中细胞因子释放的一个重要受体。虽然传统上认为TLR主要与先天免疫有关，但最近也發现它与疼痛有关。在紫杉醇诱导的CIPN大鼠的DRG中，TLR4表达水平升高，而使用TLR4受体拮抗剂可显著改善痛觉过敏。有关TLR信号在CIPN中发挥重要作用的另一依据是来自对敲除TLR4或TLR3的小鼠顺铂治疗后疼痛反应有所减弱。趋化因子MCP1（也称为CCL2）及其受体CCR2已被证明在CIPN中发生改变。紫杉醇诱导CIPN大鼠脊髓星形胶质细胞和DRG神经元MCP1升高，CCR2在DRG细胞中表达升高。使用CCR2拮抗剂或将CCR2基因敲除可以减轻小鼠CIPN症状[3]。

2.3 α2肾上腺素受体

据报道，α2肾上腺素受体激动剂可乐定通过减少谷氨酸和P物质的释放以及通过超极化脊髓背角神经元来显著减少动物模型中的痛觉过敏。此外，腹腔注射可乐定可能通过脊髓p38-MAPK途径减少奥沙利铂诱导的异常性疼痛。结合其他有关α2肾上腺素受体干预神经性疼痛的实验结果，发现α2肾上腺素能系统在疼痛中的作用尚存争议。α2受体基因敲除小鼠的药理学研究和研究表明，α2受体可通过抑制脊髓中神经肽的突触前释放并作用于小胶质细胞而在多种疼痛模型中发挥作用。然而，脑桥α2肾上腺素能激活将通过减弱下行抑制来增加疼痛。因此，对于该受体在CIPN中的潜在作用应当进行进一步的探讨[4]。

3. 离子通道

离子通道是神经元所有电活动的基础。原则上，靶向作用离子通道来破坏疼痛信号可以在感觉传递的所有阶段完成，从抑制初级痛觉受器的放电到抑制脊髓和大脑中的二级或更高阶神经元。选择性靶向抑制疼痛信号最理想的方法是調节在初级痛觉受器中有大量表达的离子通道。TRPV1通道主要分布于初级痛觉受器，在大多数其他神经元类型中很少或没有表达。而其他几个潜在的药物靶点，包括Nav1.8和Nav1.9电压依赖性钠通道，在初级痛觉感受器中也有高表达，而在其他神经元类型中表达很少，而Nav1.7钠通道在更广泛的外周感觉和交感神经元中表达，但在中枢神经系统中表达很少。

电压门控型Na+通道是最丰富的电压门控离子通道之一，它与CIPN的发病及治疗密切相关。例如，在人和大鼠紫杉醇引发的CIPN模型中，背根神经节（DRG）组织Nav1.7通道表达上调，导致该离子通道功能增强。Nav1.7在奥沙利铂诱导的CIPN中也有表达，通过阻断该离子通道可逆转奥沙利铂治疗后大鼠的痛觉过敏。使用小鼠敲除模型干扰Nav1.9的表达可预防奥沙利铂诱导的冷痛，这说明奥沙利铂引起的CIPN中该类离子通道的重要性[5]。

结语

为了避免开发出的镇痛药物降低化疗药的抗癌效果必须依赖于将神经毒性机制从肿瘤细胞毒性机制中分离出来，或识别神经细胞特有的细胞特性，因此，CIPN是一个重要且艰难的挑战。尽管如此，现代科学技术通过患者源性神经元表型筛选、人类遗传学、小鼠和人类细胞系基因组编辑、药物设计和动力学的改进、生物标志物的识别和临床试验设计等方面的结合，为CIPN的预防和治疗提供了越来越大的成功可能性，而这些努力带来了新的治疗机会将使精准的医学方法成为可能。

参考文献：

[1]. Yekkirala A S，Roberson D P，Bean B P，et al. Breaking barriers to novel analgesic drug development[J]. Nature Reviews Drug Discovery，2017.8（16）：545-564.

[2]. Brewer J R，Morrison G，Dolan M E，et al. Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy：Current Status and Progress[J]. Gynecologic Oncology，2015，140（1）.176-183.

[3]. Boyette-Davis J A，Hou S，Abdi S，et al. An updated understanding of the mechanisms involved in chemotherapy-induced neuropathy[J]. Pain Management，2018. 1758-1869.

[4]. Wolf S，Barton D，Kottschade L，et al. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy：Prevention and treatment strategies[J]. European Journal of Cancer，2008，44（11）：0-1515.

[5]. Ramesh M，Jaggi A S，Singh N，et al. Drug Therapy of Neuropathic Pain：Current Developments and Future Perspectives[J]. Current Drug Targets，2014，15（2）：210-254.