应用Markov-Monte Carlo模型评价ACS患者应用抗血小板药物致出血不良事件的经济负担

成彦 汤少梁 李歆 邹颖

中图分类号 R956 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2019）22-3117-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.22.19

摘 要 目的：为急性冠脉综合征（ACS）患者抗血小板治疗提供决策依据。方法：收集PLATO和TREAT研究中的相关数据建立Markov模型，計算ACS患者应用替格瑞洛或氯吡格雷的总出血风险、主要出血风险、次要出血风险及致命出血风险等，依据既往文献收集、计算各状态间的转移概率、各状态的成本及效用值，运用TreeAge Pro 2011软件计算不同方案的医疗费用、质量调整生命年（QALYs）以及增量-成本效果比（ICER），并对模型进行单因素敏感性分析及概率敏感性分析。结果：替格瑞洛组平均总成本是66 449.38元，获得7.34 QALYs;氯吡格雷组平均总成本是53 846.03元，获得6.68 QALYs。替格瑞洛组与氯吡格雷组相比的ICER为19 095.98元/QALYs，即每多获得1个QALYs，替格瑞洛组患者需多花19 095.98元，低于意愿支付阈值（64 644元）。敏感性分析结果与上述结果一致。结论：相较于氯吡格雷，替格瑞洛对ACS患者尤其是发生出血不良事件的ACS患者具有更小的经济负担。

关键词 Markov模型;Monte Carlo模拟;抗血小板药物;氯吡格雷;替格瑞洛;出血事件;经济负担

Economic Burden Evaluation of Adverse Events Caused by Antiplatelet Drugs in ACS Patients Using Markov-Monte Carlo Model

CHENG Yan1，TANG Shaoliang2，LI Xin3，ZOU Ying4（1. Dept. of Pharmacy， Nanjing Hospital of TCM Affiliated to Nanjing University of TCM， Nanjing 210012， China; 2. College of Health Economics and Management， Nanjing University of TCM， Nanjing 210023， China; 3. School of Pharmacy， Nanjing Medical University， Nanjing 211166， China; 4. Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210029， China）

ABSTRACT   OBJECTIVE： To provide decision basis for antiplatelet therapy in ACS patients. METHODS： Markov model was established by collecting the related data in PLATO and TREAR study. Total bleeding risk， major bleeding risk， secondary bleeding risk and fatal bleeding risk in ACS patients who using ticagrelor or clopidogrel were calculated. Transfer probability， the cost and utility value between each state were collected and calculated according to previous literatures. The medical expenses of different methods were calculated by using TreeAge Pro 2011 software to obtain quality-adjusted life years （QALYs） and increment-cost- effectiveness ratio （ICER）. Furthermore， single-factor sensitivity analysis and probability sensitivity analysis were carried out. RESULTS： The average total cost of ticagrelor group was 66 449.38 yuan， obtaining 7.34 QALYs; the average total cost of clopidogrel group was 53 846.03 yuan， obtaining 6.68 QALYs. Compared with the clopidogrel group， the ICER of the ticagrelor group was 19 095.98 yuan/QALYs， that is， for each additional QALYs obtained， the cost of ticagrelor group was 19 095.98 yuan， less than willingness to pay threshold （64 644 yuan）. Sensitivity analysis was consistent with above analysis. CONCLUSIONS： Compared with clopidogrel， ticagrelor has less economic burden in ACS patients， especially in the patients with adverse bleeding events.

KEYWORDS   Markov model; Monte Carlo simulation; Antiplatelet drugs; Clopidogrel; Ticagrelor; Bleeding event; Economic burden

我国冠心病的发病率和病死率在近十年内呈现快速上升趋势，急性冠脉综合征（ACS）作为冠心病的严重类型，是心血管疾病致死的重要原因。据报道，我国ACS患者院内死亡率为5%～6%[1-2]。

急性血栓形成是ACS的病理生理基础，因此抗血小板药物对ACS的治疗以及二级预防至关重要[3-4]。目前，我国已上市的抗血小板药物有阿司匹林、二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体抑制剂等，其中常用的P2Y12受体抑制剂包括氯吡格雷和替格瑞洛。与氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更强的抑制血小板活性[1]。出血是抗血小板药物的主要不良反应，一项纳入359 166例30～79岁脑血管疾病（CVD）风险人群服用抗血小板药物致出血风险的研究发现，在服用抗血小板药物的患者中，每1 000例患者每年约发生胃肠道出血事件1.77例次;致命性胃肠道出血的发生率为4.0%[5]。现有国内外的药物经济学评价显示，替格瑞洛较氯吡格雷治疗ACS患者具有更好的经济效益，但未见关于其长期安全性方面的经济学评价研究。

Markov模型是药物经济学的常用模型，其可将所研究的疾病划分为多个不同的状态，根据各个状态之间的转移概率模拟疾病的发展过程，并结合每个状态的成本消耗和健康产出，通过一定周期的循环运算，估计该疾病发展的产出和干预成本[6]。由于Markov模型强调了运行周期的概念，因此适用于糖尿病、冠心病、心房颤动等慢性疾病。由于该模型中多个参数的不确定性，单因素或多因素敏感性分析很难运行，故我国药物经济学评价指南推荐采用概率敏感性分析进行处理，而概率敏感性分析通常通过Monte Carlo模拟来实现[6]。为此，本研究应用Markov-Monte Carlo模型对ACS患者应用抗血小板药物致出血不良事件所产生的经济负担进行评估，旨在为临床提供更加合理、安全的决策依据。

1 资料与方法

1.1 临床试验数据来源

PLATO研究是一项国际多中心、随机、双盲对照临床试验。该研究共纳入18 624例ACS患者，其主要目的是探讨替格瑞洛相对于氯吡格雷是否能在减少主要终点事件（心血管死亡/心肌梗死/卒中）方面更为有效，并评价替格瑞洛的安全性。本研究的临床试验数据即采用了PLATO临床试验中非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）亚组分析结果[7]：替格瑞洛组主要终点事件（心血管死亡+心肌梗死+卒中的总发生率）和次要终点（心血管死亡、全因死亡、心肌梗死）事件的发生率均显著降低（P<0.05），同时两组患者主要出血事件发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），详见表1。

TREAT研究是一项国际性的多中心、开放标签、盲法评定、非劣性临床试验[8]。该研究主要评价了接受溶栓治疗的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者长期使用替格瑞洛和氯吡格雷的安全性。结果显示，两组患者的大出血发生率无明显差异，但替格瑞洛有减少缺血事件发生的趋势。值得注意的是，TREAT研究共随机入选3 799例患者，其中有1 249例患者来自我国，因此对我国人群更有指导意义。

1.2 模型建立

1.2.1 Markov模型各个状态及其转移情况的确定 PLATO和TREAT研究均将ACS患者服用抗血小板药物致出血不良事件分为总出血风险、主要出血风险、次要出血风险及致命性出血风险等，故本课题组结合既往文献[9-10]及模型中转移概率的可获得性，得到Markov模型中的3个状态，即ACS患者服用抗血小板药物未发生出血不良事件（下文简称为“ACS无出血不良事件”）、ACS患者服用抗血小板药物发生出血不良事件（下文简称为“ACS有出血不良事件”）、死亡，详见图1。

1.2.2 模型假设 为了简化模型，对以下内容进行假设：

①假设模型的生命周期为1年，研究时限为20个生命周期;

②根据TREAT研究样本人群的基线特征，假设纳入模型的患者初始年龄为59岁;

③假设患者首先进入ACS无出血不良事件狀态，且同一患者在一个生命周期内只能处于一种状态;

④根据我国药物经济学评价指南[6]，意愿支付阈值（WTP）假设为1倍的2018年我国人均GDP（64 644元）;

⑤成本和效用的贴现率均假设为5%。

1.3 模型参数

1.3.1 转移概率的确定 由于ACS包含了STEMI和NSTEMI，且针对STEMI和NSTEMI的抗血小板治疗方案一致;再加上PLATO-NSTEMI亚组研究和TREAT研究中两者的主要安全性终点及全因死亡率结果基本一致，故本研究综合考虑了PLATO-NSTEMI亚组研究和TREAT研究的发生率（见表2;表中，95%CI的计算参照文献[11]进行），并根据发生率计算3个状态之间的转移概率：Pt=1-e-rt（式中，Pt为转移概率，r为文献中获取的时间t内的发生率[12]），结果见表3（表中，PNY_TI指替格瑞洛组无出血不良事件-有出血不良事件的转移概率，PND_TI指替格瑞洛组无出血不良事件-死亡的转移概率，PYD_TI指替格瑞洛组有出血不良事件-死亡的转移概率，PNY_CLO指氯吡格雷组无出血不良事件-有出血不良事件的转移概率，PND_CLO指氯吡格雷组无出血不良事件-死亡的转移概率，PYD_CLO指氯吡格雷组有出血不良事件-死亡的转移概率）。

1.3.2 成本及效用值的确定 本研究从患者视角估计成本，只估计药物成本和出血不良事件的治疗成本。药物成本采用各省药品招标网站上公布的现行有效的各种剂型、规格的药品的中位价格;出血不良事件的治疗成本来源于国内相关文献[10]（见表3）。模型中ACS无出血不良事件与ACS有出血不良事件的效用值来源于国外相似研究的文献，死亡的效用值为0[13-14]（见表3）。

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（收稿日期：2019-06-10 修回日期：2019-09-30）

（编辑：孙 冰）