未来10年人类微生物组研究的重点

编译 毛巍

基于微生物组的医学研究设想需要一种崭新的方法——进一步理解宿主-微生物之间相互作用的生态和进化关系。

新生婴儿从母亲那里获得必需的微生物

过去10年，全世界用在人类微生物组研究上的花费超过17亿美元，主要研究项目集中在美国、欧盟、中国、加拿大、爱尔兰、韩国和日本。这些投资证明了微生物组对人类健康和发展的重要性。例如，众所周知，新生儿从母亲体内继承身体所必需的微生物；此外，母乳中的糖类物质无法被新生儿消化吸收，但这正是新生儿体内发育的微生物组所必需的营养物质，这些微生物组后来会在塑造新生儿体内免疫系统过程中发挥重要作用。

目前正是这些投资获得回报的好时机。目前最大的一项研究投资（约10亿美元）来自美国，这项投资中20%的资金已经用于人类微生物组整合计划（iHMP）的两个阶段。2019年2月，一篇文章回顾了人类近十年微生物组研究方面的工作。iHMP的第二阶段研究成果近期发表在《自然》杂志上。

到目前为止，该领域大部分研究都过分强调鉴别微生物种类。我们一直在这样描述人类微生物组：它们的特性相对固定，很容易被描述和控制，这些特性与宿主是彼此独立的。事实上，我认为只有当我们超越物种分类，并试图去了解微生物组彼此之间以及与宿主之间复杂多变的生态和进化关系时，才有助于发现治疗糖尿病、癌症和自身免疫性疾病的干预措施。

超越现状

毫无疑问，由美国国立卫生研究院资助的人类微生物组整合计划促进了美国和全球的人类微生物组的研究工作。其他具有类似目标的研究项目也是如此，例如，欧盟的人类肠道元基因组计划（MetaHIT，与中国合作）和其他欧洲的研究项目，爱尔兰老年人元基因组学计划（ElderMet），加拿大微生物组学倡议，以及日本人类元基因组联盟。

2007年启动的人类微生物组计划（HMP）的主要目标之一是：创建集参考数据集、计算技术、分析方法和临床实验方法于一体的工具箱。这项工作看起来已经卓有成效：统计数据显示，2012—2016年，在人类微生物组计划以外的微生物组研究工作中，约有75%接受美国国立卫生研究院资助的科研人员（其研究类型超过100种疾病类型）在其资助申请中明确表示引用了人类微生物组计划的数据并使用了相关研究工具。

巨大成就

科学家们发现数以千计的细菌物种（以及病毒和真菌）生活在人体中，并且它们是人体不可或缺的一部分，这一发现挑战了医学界传统看法——传统认为，微生物仅仅是一种传染病媒介。

科学家们发现膳食纤维能刺激特定菌群产生关键的宿主信号分子（如短链脂肪酸），基于这一发现，科研人员正在尝试采用营养学方法来治疗和恢复人体内的微生物组。目前科学家已经发现，肠道微生物群移植法对治疗复发性艰难梭菌感染的有效率超过90%。科学家们发现通过激活人体的免疫系统可以治疗一部分癌症，随后又发现治疗效果与癌症患者肠道中特定的微生物群具有相关性，因此也涌现了一种新的癌症疗法。

微生物组研究所取得的这些进展令业界兴奋不已。

待解决问题

目前，全球基于人类微生物组所衍生的诊断和治疗产品以及干预措施的市场价值估计在2.75亿至4亿美元之间。预计到2024年，这一数字将增加至7.5亿至19亿美元。在这一研究领域，即使有这样可观的政府和私人投资，关于人类微生物组依然存在着许多基本问题尚待解决。

第一，研究人员尚未就“健康微生物组的构成”或“如何定义受损微生物组”达成一致。

第二，关于“微生物组哪些特性将成为临床研究和流行病学调查中信息最丰富的生物标志物”仍存在不确定性。

第三，科学家们对“身体不同区域的微生物（如口腔、肠道或皮肤）之间如何相互作用”知之甚少。

第四，科学家们通过对元基因组数据的分析，发现了身体每个区域对于微生物组来说是独特的生物栖息地。这些直接来自环境样本的DNA序列可以用于阐述微生物组的生存及其代谢能力。例如，口腔中微生物的代谢过程主要是无氧呼吸，因为这个区域中的氧气含量是有限的。相比之下，在无氧的肠道中，主要的代谢过程是微生物发酵（在无氧气的情况下从碳水化合物中提取能量）。然而，研究人员尚未研究这些微生物活动过程中变化因素——氧气浓度、pH值和营养源等。

第五，科学研究越来越清楚地表明，微生物组对人体的发育和成熟有着不可或缺的作用，同时微生物组可以激活和维持人体免疫系统和新陈代谢的稳定性。但是目前科学家尚不清楚这些涉及人体细胞和微生物的生物现象是如何来共同进化的。

第六，在人类的微生物组研究中，尚未普遍考虑一些生态学的概念，包括微生物群落是如何作为一个整体来运作的；“关键微生物种”是如何通过改变局部生存条件为其他微生物组的生存发展奠定基础的；以及不同微生物之间“捕食者-猎物”的相互关系。

整体性观点

一些研究人员已经将微生物组视为人体的一个器官进行研究。但即使这样也有不尽如人意之处，因为微生物群的主要特性就是其可变性——在发育过程中，一生之中以及对环境压力或疾病都会产生反应。

综上所述，发现微生物组疗法的最有效的途径是确定哪些微生物——以及哪些组合——在决定局部条件或影响重要细胞进程中起到重要作用。

如果在研究人类与微生物组的协同发展机制时，依靠生物医学研究常用的动物模型（如小鼠和大鼠），那么人们可以了解到更多人类-微生物协同发展的知识。事实上，在临床前，通过模式动物研究微生物组确实会影响研究结论。

几十年以来，进化生物学家们一直认为共生研究提供的进化理论推动了人类微生物组的研究和发展。当然，人类-微生物组系统具有高度互作共生系统的一部分特征。举例来看，仅由细菌所产生的一类小分子（短链脂肪酸）在宿主-微生物组的相互作用中发挥着重要作用，这些分子为肠道内细胞提供了重要能量来源（肠道内多数其他细胞的能量来源主要是葡萄糖），这些小分子介导了不同肠道微生物之间以及微生物群与人体细胞之间的相互作用。

两条战线

开发一个新的概念框架并将其应用于人类微生物组研究，需要不同领域的研究人员进行更多合作，包括进化学、生态学、微生物学、生物医学和计算生物学领域。它还要求科学家之间在如何分配数据和资源，以及目前微生物组研究的不同领域如何相互关联方面做出重大改变。

那么美国在该领域真正需要什么？（这同样适用于其他国家和地区。）

第一，数据标准。微生物组研究人员尚未广泛采用质量控制方法来处理他们的数据，如果广泛采用质控方法将使结果更具可重复性，并有助于跨多个研究对数据进行分析和解释。

在可预见的未来，基于高通量分析来表征遗传物质、蛋白质或代谢物的研究仍将是常态。然而，为了获得有价值的结果，研究人员必须采用更好的数据分享标准。

2005年成立的基因组标准联盟已经开发出用于元基因组学数据以及环境测量和各种临床诠释数据的标准和模板。这些标准和模板已经被人类微生物组计划的数据协调中心所采用。该中心是此计划产生的所有内容的公共存储库。但是这个资源并不充足，研究资助方和期刊还必须促进科学家们在数据库和出版物中报告微生物组数据时使用这些标准——就像在2000年至2015年早期RNA微阵列研究中所做的那样。

第二，协调与合作。目前，27个隶属美国国立卫生研究院的研究所中，有21家为人类微生物组研究工作提供外部资金支持。相关工作由跨美国国立卫生研究院微生物组工作小组协调推进——该组织于2012年成立了一个项目主任委员会，每月40多名工作人员聚集在一起讨论该领域的重要进展，但是这个委员会没有预算，也没有权力对任何资助做决定。

鉴于此，对于这样大手笔的投资应该设立正式的组织进行协调和管理，研究团体实际上一直在努力推动成立这种正式的协调组织。而在这方面，欧盟、加拿大、爱尔兰和日本等国比美国做得更好，例如，他们强制要求学术界和政府机构或行业的研究人员之间建立伙伴关系。

由于认识到研究微生物组需要多学科的协作，美国的33所大学、研究机构和医学院现在已经成立了各自的微生物组学中心。原则上，这些中心可以支持数据共享要求。这些中心的研究人员同意按要求操作，甚至在汇报工作时宣传这些共享要求。通过与期刊和出资方合作，这些中心网络可以明确并促进资源的共享，例如，生物样本库、分析和计算标准、协议和公共数据库。

令人鼓舞的迹象

另外一个政府机构——美国国家标准与技术研究所（NIST），正在致力于开发微生物组测序的分析标准。在未来几个月，该机构将就如何借鉴美国微生物组学中心经验教训展开讨论，可能会组建一个研究协调网络。

加拿大微生物组倡议正在开发应用于微生物组研究的国家核心资源，例如，公共数据库和分析中心。自2008年以来，国际人体微生物组联盟（IHMC）通过在全球各地召开会议，提高人们对数据共享和国际标准重要性的认识。但是，由13个国家组成的协调微生物组研究的IHMC每年没有工作经费预算，主要工作都是依赖志愿者完成，因此其发挥的作用十分有限。

微生物组的研究人员应当从其他学科合作发展的众多例子中获取灵感。以海洋学领域为例，研究占地球表面70%的生态系统需要昂贵的科研船、卫星数据和高速计算机。在这种形势下，海洋学家们不得不分享科研船、科研设备、硬件和其他资源，以促进他们的科研工作。他们还必须在物理、化学、生物、地质和气象等研究方法上进行合作，以评估驱动海洋物理、生物地球化学和海洋食物网络动态变化的因素。这些海洋研究现在已经形成了全球气候科学的基础。

所以，以生态和进化原理为基础的微生物组研究的协调工作与获取丰硕的研究成果同样重要。