抑木扶土法联合恩替卡韦治疗代偿期乙肝肝硬化疗效及对肝功能和肝纤维化指标的影响*

邵小梅 王凤敏 卢秉久

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染所致的乙肝肝硬化占肝硬化的首位[1]，临床上根据主要并发症的有无将其分为代偿期及失代偿期。代偿期有轻度乏力、腹胀不适、食欲下降等非特异性症状。一旦迁延进展到失代偿期，则会出现消化道出血、腹水、肝肾综合征等多种危及生命的严重并发症，治疗难，预后差，病死率高。临床研究证实，肝纤维化及早期肝硬化是可逆转的[2,3]，因此在肝硬化代偿期采取积极有效治疗至关重要。抗病毒药与抗纤维化中药配合应用可有效逆转肝纤维化，延缓和减少失代偿期肝硬化及肝癌的发生。发挥传统中医药优势，为此我们采用抑木扶土法联合恩替卡韦治疗乙肝后代偿期肝硬化取得较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年5月—2016年5月辽宁中医药大学附属医院肝病科收治确诊的代偿期乙肝肝硬化患者98例为研究对象。将研究对象按随机数字表法分为对照组及观察组各49例。对照组男28例，女21例；年龄32～55岁，平均(40.20±8.32)岁；病程11～15年，平均(10.12±4.81)年。观察组男27例，女22例；年龄31～59岁，平均(40.81±8.57)岁；病程5～14年，平均(9.89±4.87)年。2组患者一般资料比较无明显差异(P>0.05)，具有可比性。患者知情同意，并经我院医学伦理委员会批准通过。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：1)符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)[4]及《肝硬化中西医结合诊疗共识》[5]的相关诊断标准且实验室指标及影像学检查结果符合；2)年龄18～65岁且HBVDNA阳性。排除标准：1)有失代偿期肝硬化表现者 2)半年内曾服用过抗病毒核苷类药物者；3)同时感染其它型肝炎病毒者；4)妊娠或哺乳期妇女；5)伴心、脑、肾、胃肠、肺等严重原发病的患者；6)过敏体质者。

1.3 治疗方法2组患者均采取常规保肝支持、对症治疗，在此基础上，对照组服用恩替卡韦(正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20100019，规格0.5 mg/片)0.5 mg空腹口服,1次/d；观察组，加用抑木扶土法的中药汤剂联合恩替卡韦治疗，主要组方有：太子参15 g，白术20 g，茯苓20 g，柴胡10 g，莪术6 g，郁金15 g，丹参15 g，三七6 g，白芍20 g，当归15 g。每日1剂，水煎出药汁300 ml,早晚温服150 ml/次。2组均连续治疗6个月，嘱患者放松心态，保持心情乐观舒畅，饮食起居合理规律。

1.4 观察指标采用日立7600全自动生化分析仪及配套试剂、质控品。对2组患者治疗前后肝功能指标进行检测，包括谷丙转氨酶(ALT,参考区间5.0～40.0 U/L)、谷草转氨酶(AST，参考区间8.0～40.0 U/L)、白蛋白(ALB,参考区间34.0～48.0 g/L)；采用化学发光法检测血清肝纤维化指标：层黏连蛋白(LN)、透明质酸(HA)、III型前胶原(PC-III)和IV型胶原(IV-C)，操作严格按照标准体系文件及相应试剂说明书要求执行。

1.5 疗效评价标准参照2011年的《肝硬化中西医结合诊疗共识》[5]。显效：治疗6个月后，主要症状得到明显改善，肝体积不变，脾肿大稳定或回缩，肝区无叩痛及压痛，肝功能恢复正常；有效：主要症状有明显好转，肝体积不变，脾肿大稳定或回缩，肝区无明显叩痛及压痛，肝功能指标下降程度超过50%而未完全正常；无效：未达到上述标准甚至恶化。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组患者总体疗效比较治疗6个月后，观察组总有效率为85.71%，高于对照组总有效率71.43%，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者总体疗效比较 (例，%)

注：与对照组比较，1)P<0.05

2.2 2组患者治疗前后肝功能改善情况比较治疗前2组ALT、AST、ALB指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组的ALT、AST含量均低于对照组，ALB含量高于对照组，组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)；同组治疗后与治疗前比较，差异具有显著性(P<0.01)。见表2。

表2 2组患者治疗前后肝功能比较 (例，

注：与对照组比较，1)P<0.05；与同组治疗前比较，2)P<0.01

2.3 2组患者治疗前后血清肝纤维化指标比较治疗前2组LN、HA、PC-III和IV-C指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组LN、HA、PC-III、IV-C均低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；同组治疗后与治疗前比较，有显著性差异(P<0.01)。见表3。

表3 2组患者治疗前后血清肝纤四项比较 (例，

注：与对照组比较，1)P<0.05；与同组治疗前比较，2)P<0.01

3 讨论

乙型肝炎病毒(HBV)介导的免疫应答所造成的肝细胞持续反复损伤坏死，长期慢性刺激使肝窦内肝星状细胞(HSC)被激活，从而生成大量细胞外基质(ECM)，合成大于降解，导致ECM过度沉积于肝内，在弥漫性肝纤维化基础上，如再发性肝小叶结构破坏和非正常再生，假小叶形成即为肝硬化。近二十多年的基础和临床研究表明肝纤维化与一定程度的肝硬化是可逆转的[6]。代偿期肝硬化是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的早期阶段，可在有效抑制HBV病毒复制的同时联合传统中医药，从整体上调理保护肝细胞，增强机体的抗病能力，借助肝脏的再生能力实现肝纤维化及早期肝硬化的逆转，改善患者肝功能延缓甚至阻止失代偿期的发生。对改善患者生存质量，延长生命有重要意义[7～10]。

代偿期肝硬化患者因存在发展至失代偿期及终末期肝病或肝癌的风险，近些年来，相关诊疗指南均建议尽早积极的抗病毒治疗。新版的2015年中国指南建议对持续HBVDNA阳性存在肝硬化客观依据时，无论ALT及HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗。恩替卡韦(ETV)为一种鸟嘌呤核苷类药物，口服后吸收迅速，能有效抑制乙肝病毒多聚酶分泌及合成，阻断HBVDNA的装配及延伸，从而达到抑制病毒复制，是目前应用较广的一线抗HBV药物[11～13]。针对抗HBV复制的病因治疗，可对肝纤维化起到一定减轻及逆转作用[14],但作用有限；中医药在抗纤维化方面具有独特优势，因此应用中药方剂与恩替卡韦联合，以达到更好的治疗效果。

中医理论认为肝属木，主疏泄，主藏血，调畅全身气机；脾属土，主运化，主升清，主统血。肝脾同位于中焦，土得木而达之，木赖土以培之。乙肝后肝硬化多因湿热疫毒内侵于肝(木)，邪气日久作祟，导致肝疏泄功能受损，肝气郁滞；疫毒亢盛横逆犯脾，则对脾(土)造成伤害，导致脾虚运化失常。肝郁脾虚，气血不畅，瘀阻脏络成积，故宜肝脾同调[15,16]。卢秉久教授为我院肝脏病科主任，辽宁省名中医，临床实践总结认为代偿期肝硬化的主要病机为肝郁脾虚，擅用抑木扶土法[17]联合恩替卡韦治疗乙肝后代偿期肝硬化。抑木，即平抑肝脏，疏解肝郁；扶土，即培补脾胃，二者结合疏肝健脾以治疗肝郁脾虚。组方中：柴胡、莪术、郁金起疏肝理气，解郁之效；太子参、白术、茯苓起健脾益气祛湿之效；丹参、白芍、当归、三七起养血活血，柔肝止痛之效。本药方基于代偿期肝硬化的湿、热、毒、虚、瘀的病理机制采用攻、补、调等综合方法，共同达到疏肝健脾，祛湿解毒，活血化瘀，软坚散结之功效。现代药理研究还证实柴胡、茯苓、白芍等中药具有抗炎、改善机体微循环，促进肝胶原纤维的吸收与消散作用[18]；白芍总苷能明显降低肝星状细胞体外分泌的HA和PCIII水平，促进HSC凋亡，改善肝病理组织状态等功能[19]。

本研究结果显示，应用抑木扶土法中药方剂的观察组临床总体有效率85.71%明显高于单用恩替卡韦的对照组71.43%，且肝功能、血清肝纤维化指标改善情况均优于对照组，未发现与抑木扶土法中药有关的不良反应。因此，对代偿期乙肝肝硬化采取中西医结合方法治疗，能起到协同助力、优势互补作用，是一种可行性高的治疗方案。