6例多中心胶质瘤的临床分析及文献回顾△

苏晓明，宋淑军，苗延浚，樊晶晶，申玉龙，吴清芹，单改仙，王宗烨#

战略支援部队特色医学中心1放疗科，2特色医学实验中心，北京1001010

多中心胶质瘤（multicentric glioma）是一种少见类型的胶质瘤，指出现在神经系统的多发病灶，并且多病灶之间无法用已知转移途径如联合纤维、脑脊液、血液及肿瘤周边卫星状等解释，病灶可以同期出现，也可以在间隔数月或数年后出现。多中心胶质瘤的发病率相对较低，但预后较差，并且其治疗方式目前仍存在差异。因此，本研究对2015—2018年战略支援部队特色医学中心收治的6例多中心胶质瘤患者的治疗情况进行分析，并结合文献资料对多中心胶质瘤患者治疗方法及预后情况进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2018年8月战略支援部队特色医学中心放疗科收治的多中心胶质瘤患者6例。其中男性4例，女性2例；年龄27～85岁。通过磁共振成像（MRI）扫描明确多病灶之前是否可能通过已知转移途径转移。本研究1例患者通过立体定向活检病理证实，4例患者行手术明确病理，1例患者通过影像学诊断。根据患者的一般情况决定放疗及同步放化疗方案。

1.2 治疗方法

本中心6例患者中，4例患者行手术治疗，1例患者行立体定向活检，1例患者未行手术治疗。6例患者均给予放疗同步替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）化疗，其中1例患者因颅内高压症状不耐受，行局部照射剂量至38 Gy后放弃治疗，1例患者因一般状况较差给予局部照射剂量至48 Gy，其余4例患者原发灶局部照射剂量为60 Gy。所有患者放疗期间每天口服TMZ 75 mg/m2。

1.3 文献检索

以多中心胶质瘤为中文检索词，以multicentric glioma为英文检索词，检索PubMed和中国知网，所有数据库的检索时间均为1990—2018年。筛选患者临床资料及放疗处方剂量资料齐全的关于多中心胶质瘤的文献纳入本研究。

2 结果

2.1 基本情况

战略支援部队特色医学中心收治的6例多中心胶质瘤患者中，3例患者的病灶同时位于幕上及脑干或小脑附近，3例患者的病灶同时位于两侧不同的脑半球。1例患者于放疗后10个月死亡；3例患者于放疗后6～8个月复查肿瘤未见明显进展，放疗后局部脑水肿明显，给予贝伐珠单抗及脱水治疗；1例患者于放疗后6个月复查肿瘤无进展，病情稳定；1例患者于放疗后6个月后复发，现行贝伐珠单抗及程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）免疫治疗中。

2.2 文献检索结果

本研究共检索出有关多中心胶质瘤的相关文献28篇，其中排除8篇关于多发胶质瘤的文献、4篇综述和Meta分析文献、2篇临床前研究，剩余14篇个案报道；进一步排除5篇未提及放射剂量的文献和3篇缺失随访数据的病理个案报道，最终纳入本研究的个案报道共6篇[1-6]，包括13例多中心胶质瘤患者。结合参考文献和本中心收治的多中心胶质瘤患者，本研究共纳入多中心胶质瘤患者19例，其中5例（26.3%）为低级别胶质瘤（low-grade glioma，LGG），14例（73.7%）为高级别胶质瘤（high-grade glioma，HGG）；平均生存时间为7个月；行手术联合放疗患者的中位生存期为9个月，未行手术治疗患者的中位生存期为6个月。（表1）

3 讨论

多发性胶质瘤指颅内同期或非同期出现多个病灶，最早由Bradley[7]提出概念性描述。Batzdorf和Malamud[8]最早通过肿瘤细胞的生长特点将多发性胶质瘤分为多灶性胶质瘤与多中心胶质瘤。多灶性胶质瘤可以沿着联合纤维、脑脊液、血液及肿瘤周边卫星状等已知途径播散，而多中心胶质瘤广泛分布于不同脑叶，不能通过上述播散途径转移。多中心胶质瘤大多发生于幕上，但也可能同时发生于幕上及后颅窝。本中心收治的6例多中心胶质瘤患者中，3例患者的病灶位于幕上及脑干或小脑附近。相关研究显示，多中心胶质瘤占所有胶质瘤的0.5%～20%[9]。由于以往早期病例报道主要通过计算机断层扫描（CT）及低分辨率MRI诊断，因此准确性较差。近年来，随着影像学诊断技术的不断发展，多中心胶质瘤的检出率逐渐提高。已有研究显示，颅内单发胶质瘤、多灶性胶质瘤及多中心性胶质瘤的发病率分别为72.2%、25.4%和2.4%[10-11]。Salvati等[12]在一项关于25例多中心胶质瘤患者的研究中报道，多中心胶质瘤占所有脑胶质瘤的2%。

多中心胶质瘤的发病率相对较低，且无已知的转移途径，因而其发病机制尚未明确。但随着近年来对多中心胶质瘤的研究越来越多，其发病机制可能为以下两点：①“两阶段”假说，首先中枢神经系统发展过程中出现一次广泛但低致癌能力的突变；其次，这些突变后的细胞可能来源于同种或非同种的原始细胞，在其发育过程中，受到生化、激素、病毒或寄生虫等外界因素刺激下，最终发展成为胶质瘤[4,13]。②与细胞分子及遗传学特征有关，如p53突变广泛存在于多发性胶质瘤的肿瘤细胞中，并且与肿瘤的发生发展关系密切[14]。另有研究报道，c-met基因在42.9%的多中心胶质瘤患者中呈过表达[15]，这可能与多中心胶质瘤的发病机制有关。

表1 相关文献和本中心收治的共19例多中心胶质瘤患者的临床资料

多中心胶质瘤的MRI影像学特征与单发胶质瘤类似，LGG主要表现为T1加权（T1-weighted，T1W）低信号，多无强化；T2加权（T2-weighted，T2W）及液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）高信号，部分可有钙化。当MRI考虑的星形细胞瘤或少突细胞瘤出现强化时，提示间变的可能性大，胶质母细胞瘤的主要特征为不规则周边强化和中央大量坏死，强化外可见局部脑水肿。临床诊断多中心胶质瘤时，主要应与多发转移瘤进行鉴别，多发转移瘤常存在原发灶，且其转移瘤多位于顶枕叶的皮质层或白质交界处，而多中心胶质瘤可存在颅内任何部位，如脑叶、幕上及后颅窝等部位；转移瘤的病灶常较小，且大小相近，病灶多呈不规则强化，伴明显瘤周水肿，其边界可呈多样性，而多中心胶质瘤可无强化或表现为单一增强或环形强化，瘤周轻中度水肿。目前，临床通过影像学检查对多中心胶质瘤与多发转移瘤进行区分仍存在困难，病理活检仍为多中心胶质瘤诊断的金标准。

与单发胶质瘤的病理类型一样，多中心胶质瘤不同病灶的病理类型既可以相同也可以不同，临床上对多中心胶质瘤的病理诊断遵循就高原则，即多个病灶病理类型不同时，按照最高级别诊断。因此，目前多中心胶质瘤以HGG较为常见，但也存在低级别多中心胶质瘤，且一般情况下其预后相对较好。本研究结合文献检索共纳入19例多中心胶质瘤患者，其中5例（26.3%）患者为LGG，与薛湛等[16]报道的LGG所占比例为20.8%的结论相一致。

多中心胶质瘤好发于中老年人群，其病情进展迅速，与单个独立病灶胶质瘤相比，预后较差。Salvati等[17]进行的一项纳入25例多中心胶质瘤患者的研究发现，患者的平均生存期为7.6个月（0.5～18.0个月）。临床治疗多中心胶质瘤的主要手段包括手术、同步放化疗或辅助化疗等，但尚无针对多中心胶质瘤的规范治疗措施。目前，手术治疗多中心胶质瘤仍存在争议，有学者认为手术引起的神经损伤及出血风险与其较差的生存期之间存在矛盾[18]。而Salvati等[17]研究发现，对于高级别多中心胶质瘤患者，行手术切除患者的平均生存期为9.5个月，长于行立体定向活检患者的2.8个月。Hassaneen等[19]研究结果显示，20例多发胶质瘤患者经过手术治疗后，平均总生存期为9.7个月。本研究结果显示，行手术联合放疗患者的中位生存期为9个月，而未行手术治疗患者的中位生存期仅为6个月。上述研究表明，多中心胶质瘤患者若颅内多发病灶，则可以尽可能行手术治疗，而对于失去手术切除机会的患者可以选择立体定向活检明确病理类型后辅助放化疗。

放疗为临床治疗胶质瘤的重要手段之一，HGG患者可以从术后放疗中取得较好的生存获益，但临床推荐放射总剂量应控制在60 Gy以内。相关研究显示，全脑放疗与局部放疗的疗效相当，但可以明显降低放射性神经不良反应发生率[20]。原则上，放射治疗野一般取决于肿瘤细胞的生物学特性及治疗后复发模型，但目前关于多中心胶质瘤的放疗方案尚无明确的诊疗规范，缺乏大宗临床数据研究，并且多数研究照射野不尽相同，因而是否行全脑照射局部加量或单纯局部放疗仍存在争议。Showalter等[21]研究纳入了50例多发胶质瘤患者，其中16例患者行全脑放疗，34例患者行局部放疗，结果显示，患者的平均生存期为8.1个月，且行全脑放疗患者与行局部放疗患者的总生存期比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。薛湛等[16]研究纳入了18例多发胶质瘤患者，所有患者均给予处方剂量为60 Gy的局部照射同步TMZ化疗，结果显示，患者的中位生存期为16个月。本研究收集并总结关于多中心胶质瘤放射治疗的相关文献，结果显示，全脑放射治疗与单纯局部放射治疗的疗效相当，本中心收治的6例患者均行局部照射，剂量为38～60 Gy，同步给予TMZ化疗，目前随访6～12个月，其中1例患者10个月后死亡，其余均生存。因此，本研究认为多中心胶质瘤患者应根据术后瘤区及原发灶范围选择局部照射，总剂量控制在60 Gy以内，能取得较好的局部控制率并且可以减少颅内神经系统不良反应。

化疗是临床较为安全的辅助治疗手段，其可以延长HGG患者的生存时间。目前，HGG最主要的化疗药物是TMZ。Stupp等[22]组织的一项大规模队列研究发现，与单纯放疗相比，TMZ联合放疗可以将胶质母细胞瘤患者的中位生存时间延长2.5个月，同时将患者的2年生存率提高16%。严勇等[23]研究发现，5例高级别多中心胶质瘤患者行同步放疗联合TMZ化疗后，患者的总生存时间为6～30个月。薛湛等[16]研究结果显示，高级别多中心胶质瘤患者行放疗同步TMZ化疗后，中位生存时间为16个月。Di Carlo等[24]关于高级别多发胶质瘤的Meta分析发现，放疗联合TMZ是高级别多发胶质瘤患者预后的独立影响因素。结合本研究结果，高级别多中心胶质瘤术后全身情况允许的情况下，放疗结合规范性TMZ化疗对改善多中心胶质瘤患者的预后有积极作用。

综上所述，多中心胶质瘤的发病率较低，其发病机制目前尚未明确，国内外关于多中心胶质瘤的临床研究较少，其影像学特征及病理类型与单发胶质瘤类似，但预后较差，并且目前尚无规范的治疗方案，临床推荐尽可能地选择手术切除治疗，术后行多病灶局部放疗结合规范性TMZ化疗有助于改善胶质瘤患者的预后。希望后期能够开展更多的研究，为规范多中心胶质瘤的诊疗指南提供临床依据。