噻吗洛尔滴眼液联合Cynergy双波长激光治疗婴幼儿血管瘤疗效探讨

何洛芸　韦妮波　马瑗　王建辉

[摘要]目的：分析噻嗎洛尔滴眼液局部外用联合Cynergy双波长激光治疗体表增殖期婴幼儿血管瘤（Infantile hemangioma，IH）疗效观察。方法：选取2016年1月-2018年1月笔者医院收治的120例体表增殖期IH患儿，随机数字表法分为激光组（n=40）、噻吗洛尔组（n=40）和联合组（n=40）。激光组予以Cynergy双波长激光治疗，噻吗洛尔组予以局部外用马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗，联合组予以噻吗洛尔滴眼液局部外用联合Cynergy双波长激光治疗。对比三组总显效率、总有效率、血浆血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、基质细胞衍生因子12（CXCL12）水平、监护人满意度、不良反应发生情况。结果：联合组总显效率为85.00%，总有效率为100.00%，高于激光组（47.50%、85.00%）与噻吗洛尔组（20.00%、82.50%）（P<0.05）;联合组治疗后VEGF、bFGF、MMP-9及CXCL12水平均低于治疗前，且低于激光组及噻吗洛尔组（P<0.05）;联合组监护人满意度高于激光组与噻吗洛尔组，差异有统计学意义（P<0.05）;激光组、噻吗洛尔组、联合组不良反应发生率分别为2.50%、5.00%、2.50%，组间比较无明显差异（P>0.05）。结论：噻吗洛尔滴眼液局部外用联合Cynergy双波长激光治疗婴幼儿体表增殖期血管瘤，可促进瘤体消除，抑制血管形成，疗效显著，且能提高监护人满意度，安全可靠。

[关键词]婴幼儿;Cynergy双波长激光;增殖期血管瘤;噻吗洛尔滴眼液;疗效;VEGF;MMP-9

[中图分类号]R732.2    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2019）10-0054-06

Abstract： Objective  To analyze the efficacy of topical timolol eye drops combined with Cynergy dual wavelength laser in the treatment of infantile hemangioma （IH）. Methods  A total of 120 children with IH who were admitted to our hospital from January 2016 to January 2018 were enrolled. Randomly divided into three groups：laser group （n=40），thiamolol group （n=40） and combined group （n=40）. The laser group was treated with Cynergy dual wavelength laser， the timolol group was treated with  topical timolol maleate eye drops， and the combined group was treated with topical timolol eye drops combined with Cynergy dual wavelength laser.Comparing the total effective rate， total effective rate， plasma vascular endothelial growth factor （VEGF）， basic fibroblast growth factor （bFGF）， matrix metalloproteinase-9 （MMP-9）， stromal cells derived factor 12 （CXCL12） level， guardian satisfaction， and adverse reactions were compared. Results  The total effective rate of the combined group was 85.00%， and the total effective rate was 100.00%， which was higher than that of the laser group （47.50%， 85.00%） and the timolol group （20.00%， 82.50%） （P<0.05）. After treatment， the levels of VEGF，bFGF，MMP-9 and CXCL12 in the combined group were lower than those before treatment， and lower than those in the laser group and thiamolol group. The satisfaction in the combined group was higher than the laser group timolol group （P<0.05）. The adverse reactions occurred in the laser group， timolol group and the combination group were 2.50%， 5.00%， and 2.50%， respectively， and there was no significant difference between the groups （P>0.05）. Conclusion  The topical combination of timolol eye drops and Cynergy dual wavelength laser in the treatment of proliferative hemangioma in infants can promote the elimination of tumors and inhibit the formation of blood vessels. The curative effect is significant and can improve the satisfaction of guardians， which is safe and reliable.

Key words： infants; Cynergy dual wavelength laser; proliferative hemangioma; timolol eye drops; efficacy; VEGF; MMP-9

婴幼儿血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是儿科常见的先天性良性肿瘤，发病率约为1.1%～2.6%，其中头面部约占60%，其次为躯干和四肢[1-2]。IH以血管内皮异常增生为主要病理特征，部分患儿在病程中可自然消退，但消退期漫长，且存在永久性毁容、出血、瘢痕、气道阻塞、视觉损害等潜在并发症，危害患儿生命健康，故需早期给予积极干预。噻吗洛尔滴眼液局部外用可促进病变消退，适合体表IH治疗，但治疗后常遗留毛细血管扩张性红斑，需配合其他治疗方法[3-5]。Cynergy双波长激光利用激光选择性光热原理，可序贯发射585nm及1 064nm两种波长，通过作用于氧合血红蛋白引起血管内皮细胞凋亡，具有创伤小、安全性高的特点，可用于治疗IH。目前单一噻吗洛尔滴眼液局部外用、激光治疗IH研究较多，但关于Cynergy双波长激光与噻吗洛尔滴眼液局部外用联合应用尚缺乏大量资料。本研究选取120例增殖期IH患儿，首次联合应用β受体阻滞剂外用药噻吗洛尔滴眼液与Cynergy双波长激光，旨在评估其应用价值，指导临床应用，现报道如下。

1  资料和方法

1.1 一般资料：选取2016年1月-2018年1月笔者医院收治的120例体表增殖期IH患儿，随机数字表法分为激光组（n=40）、噻吗洛尔组（n=40）和联合组（n=40），三组性别、瘤体大小、瘤体厚度、体质量、年龄、病变位置、病变类型等资料无统计学差异（P>0.05），见表1。本研究经本院伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准：纳入标准：0～3岁婴幼儿;符合中华医学会整形外科分会血管瘤和脉管畸形学组制定《血管瘤和脉管畸形诊断和治疗指南（2016版）》[6]中增殖期IH诊断标准：出生时或出生不久发病;瘤体快速增殖，质地较硬，触诊如橡皮样，其中血液不能通过压力排空;颜色鲜红;体位移动试验阴性;瘤组织呈小叶状，内皮细胞增生活跃，小叶内血管密集，核大，内皮细胞成条索、片状或充满管腔或在2层以上，血管腔消失;初诊患儿;监护人对本研究知情，且自愿签署同意书。

排除标准：黏膜部位血管瘤者;接受过其它相关治疗者;合并呼吸系统、心血管及其它系统慢性疾病者;合并脉管畸形者;近期伴有发烧、呼吸道感染、腹泻者;合并哮喘者;无相关药物过敏史。

1.3 方法

1.3.1 激光组：予以Cynergy双波长激光治疗，应用可序贯发射585nm及1 064nm两种波长Cynergy双波长激光治疗仪、冷风机动态冷却设备（均购于美国Cynosure公司），采用MultiPlex多波长顺序发射技术。输出波长为585nm PDL、1 064nm Nd：YAG;光斑直径均为5～12mm;频率：1～2.5Hz;能量密度：7～40J/cm2、50～300J/cm2;脉冲宽度：0.5～40.0ms、0.3～300.0ms。激光照射治疗时掌跖及指趾应用高能量密度，外阴、唇部、面部、阴囊使用较低能量密度，具体参数以可达到病灶略显萎缩苍白为宜。先以0.5J/cm2增加PDL能量密度2次，脉冲持续时间10ms，再以5J/cm2增加Nd：YAG能量密度1次，脉冲持续时间15ms。继续循环调节，光斑以可辐照病灶边缘1～2mm黏膜或正常皮肤为宜。高流速靶组织采用短延迟，其余靶组织均采用脉冲超长延迟，治疗时操作者尽量压紧病灶位置皮肤，整个过程配合冷风机动态冷却设备，在治疗鼻、口、耳孔位置时，应用纱布遮挡并适当调低冷风。每次治疗完成即刻均给予0.5h冰敷，于创面局部涂抹抗生素软膏1～2周，注意防晒、保持创面干燥，共治疗2～4次，两次治疗间隔时间为4周。

1.3.2 噻吗洛尔组：局部外用马来酸噻吗洛尔滴眼液（广东三蓝药业股份有限公司，国药准字H44024066）治疗，病变位置皮肤清洁后，将滴眼液直接滴于患处，瘤体表面应用日用保鲜膜覆盖，3次/d，30min/次，瘤体位置较凸出的可在病变周围涂以红霉素眼膏防止滴眼液外漏，操作过程中，注意避免过度用力摩擦瘤体，防止出血、破溃发生，共治疗20周。

1.3.3 联合组：予以噻吗洛尔滴眼液局部外用联合Cynergy双波长激光治疗，激光治疗5d后开始局部外敷马来酸噻吗洛尔滴眼液，3次/d，30min/次，具体方法同激光组与噻吗洛尔组。

1.3.4 标本采集与检测：采集患儿空腹静脉血，实施离心处理，以酶联免疫吸附法及对应试剂盒（购于上海西唐生物技术有限公司）检测血浆血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维細胞生长因子（bFGF）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、基质细胞衍生因子12（CXCL12）水平。

1.4 疗效评定：根据治疗前后病灶清除情况划分疗效为痊愈（病灶清除≥95%）、显效（病灶清除60%～94%）、有效（病灶清除30%～59%）、无效（病灶清除<30%、无变化或加重），总显效率=（痊愈+显效）例数/总例数×100%，总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

1.5 观察指标：①对比两组总显效率、总有效率;②对比两组治疗前后促血管形成因子：VEGF、bFGF水平;③对比两组治疗前后MMP-9、CXCL12水平;④对比两组监护人满意度。监护人反应分为0～3分。0分：监护人认为情况良好;1分：监护人认为情况一般，但对患儿生活影响小;2分：监护人认为情况不太好，对患儿生活有一定影响;3分：监护人认为情况差，对患儿生活影响大。0分为非常满意，1分为一般满意，2、3分为不满意，满意度=（非常满意+一般满意）例数/总例数×100%;⑤对比两组不良反应，包括呼吸困难、心率降低、低血压、低血糖、色素脱失、色素沉着、瘢痕等。

1.6 统计学分析：采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，计量资料以（x?±s）表示，多组间比较以单因素方差进行分析，两两比较以LSD-t检验，采用Spearman进行相关性分析，计数资料用[例（%）]表示、χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1 临床疗效：激光组总显效率高于噻吗洛尔组（P<0.05），两组内总有效率比较无显著差异（P>0.05）;联合组总显效率为85.00%，总有效率为100.00%，高于激光组和噻吗洛尔组（P<0.05）。见表2。

2.2 三组VEGF、bFGF水平比较：三组治疗后VEGF、bFGF水平与同组治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）;激光组、噻吗洛尔组治疗后VEGF、bFGF水平比较无显著差异（P>0.05）;联合组治疗后VEGF、bFGF水平低于激光组、噻吗洛尔组（P<0.05）。见表3。

2.3 三组MMP-9、CXCL12水平比较：三组治疗后MMP-9、CXCL12水平与同组治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.05）;激光组、噻吗洛尔组治疗后MMP-9、CXCL12水平比较无显著差异（P>0.05）;联合组治疗后MMP-9、CXCL12水平低于治疗前，且较激光组、噻吗洛尔组降低（P<0.05）。见表4。

2.4 监护人满意度：激光组、噻吗洛尔组、联合组监护人满意度比较差异显著（P<0.05）;激光组、噻吗洛尔组监护人满意度比较无显著差异（P>0.05）;联合组监护人满意度高于激光组及噻吗洛尔组（P<0.05）。见表5。

2.5 不良反应：三组均无呼吸困难、心率降低、低血压、低血糖等不良反应发生。联合组出现米粒大小水疱患儿1例，1周内自行消退;激光组出现皮肤干燥脱屑患儿2例，2周内恢复;噻吗洛尔组出现干燥脱屑患儿1例，2周内恢复。激光组、噻吗洛尔组、联合组不良反应发生率分别为2.50%（1/40）、5.00%（2/40）、2.50%（1/40），三组比较无显著差异（χ2=0.517，P=0.772）。

3  典型病例

3.1 联合组：病例1：患儿，男，月龄6个月，手部体表增殖期IH，浅表平坦型，经噻吗洛尔滴眼液局部外用联合Cynergy双波长激光治疗后6个月IH明显消失。见图1。

病例2：患儿，女，月龄13个月，面部体表增殖期IH，浅表平坦型，经噻吗洛尔滴眼液局部外用联合Cynergy双波长激光治疗后12个月IH明显消失，面部皮肤恢复良好。见图2。

3.2 激光组：病例3：患儿，女，月龄6个月，手部体表增殖期IH，浅表隆起型，Cynergy双波长激光治疗后7个月IH消失，但仍有部分病灶残留。见图3。

病例4：患儿，男，1岁零1个月，腹部体表增殖期IH，浅表平坦型，Cynergy双波长激光治疗后6个月IH消失，但仍有部分病灶残留，皮肤留瘢。见图4。

3.3 噻吗洛尔组：病例5：患儿，女，2岁半，腹部体表增殖期IH，浅表隆起型，噻吗洛尔滴眼液局部外用治疗后9个月IH消失，但仍有部分病灶残留。见图5。

病例6：患儿，男，2岁，腹部体表增殖期IH，浅表平坦型，噻吗洛尔滴眼液局部外用治疗后4个月IH消失，皮肤表面仍见部分病灶残留。见图6。

4  讨论

目前增殖期IH治疗方法较多，如注射硬化剂、口服激素、手术切除等，其中硬化剂注射后局部肿胀、色素沉着、破溃、瘢痕等发生率较高，口服激素易诱发“水牛背”、“满月脸”等副作用，手术切除可能产生较明显瘢痕，不适用于体表尤其是颜面位置IH治疗，临床应用受限。2008年Leaute-Labreze等首次报道口服β受体阻滞剂治疗IH具有较好效果，这项研究为IH治疗提供新方法，但后续大量研究及临床实践发现，其主要不良反应包括心率减慢、低血压、支气管痉挛、低血糖、睡眠障碍、胃肠道反应、皮肤湿冷等，存在安全隐患，导致治疗依从性较差，因此临床期待更为简便、安全可靠、疗效显著的治疗方法[7-9]。

噻吗洛尔滴眼液局部外用是对既往口服β受体阻滞剂方法进行改进，通过局部涂抹方法给药，操作简便、无创。朱雅琳等[10]通过体外培养婴儿血管瘤内皮细胞发现，普萘洛尔能通过减少血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子表达缩小血管瘤体积，而噻吗洛尔与普萘洛尔类似，均为β受体阻滞剂。动物学试验表明，噻吗洛尔可通过抑制小鼠血管瘤细胞增殖，加快病变组织凋亡[11]。国外学者Sarkar R等[12]研究指出，涂抹噻吗洛尔滴眼液可通过局部用药达到全身吸收效果。Bly RA等[13]报道显示局部应用β受体阻滞剂能缩小血管瘤。国内学者关于噻吗洛尔滴眼液局部外用疗效报道受个体药物反应性、评价方法等因素影响存在差异，如於林军等[14]报道马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗IH治愈率10.2%，有效率为58.0%;刘福忠[15]研究发现，局部使用噻吗洛尔滴眼液治疗IH瘤体缩小有效率为88%，但均存在较大提升空间。

激光具有选择性光热效应，可作用于氧合血红蛋白，促使血管内皮细胞凋亡，从而实现治疗血管瘤目的[16-17]。对于皮肤血管瘤，激光治疗起效快，周期短，无需住院，避免了手术、硬化、冷冻和放射性核素治療等产生的不良反应，成为治疗IH另一重要手段。目前常用激光有泵浦脉冲染料激光及Nd：YAG激光，前者缺点主要有波长短、穿透深度浅，对深部或较厚的病变组织疗效较差，如朱珠等[18]研究总有效率为87.50%，未达预期效果;后者波长长，穿透深度深，对深部血管瘤有较好效果，但易形成瘢痕、色素减退、影响毛发生长，如张杨梅等[19]研究6.25%浅表性IH患儿发生色素沉着，形成瘢痕。鉴于单波长激光不足，笔者科室现运用Cynergy双波长激光辅助治疗IH，其可序贯发射585nm及1 064nm两种波长，585nm激光能转化血红蛋白为高铁血红蛋白，有利于1 064nm激光在较低能量下凝固和破坏深层血管，实现两者互补，受益达到最大化。同时采用动态冷却技术，不仅可减少或避免治疗时不适感，亦能降低表皮损伤，提高了安全性。但增殖期IH病变组织增长迅速，有时甚至明显快于婴儿生长，增加了治疗难度，单纯依赖激光治疗往往易出现疗效不确定性，发生病情反复、治疗次数多等情形，故考虑联合药物进行治疗。本研究结果显示，联合组总显效率、总有效率、监护人满意度均高于激光组与噻吗洛尔组（P<0.05），提示噻吗洛尔滴眼液局部外用联合Cynergy双波长激光治疗婴幼儿体表增殖期血管瘤，可提高监护人满意度，疗效显著。

IH发病机制较为复杂，目前尚未完全明确，但已证实与血管形成刺激因子或抑制因子水平异常有关[20-21]。VEGF是一种分泌性多肽，在机体内可通过不同剪切形成6种变异体，协同作用促进血管内皮细胞分裂、增殖，诱导血管形成;bFGF是一种强烈管壁结缔组织与内皮细胞促生长因子，能通过刺激血管内皮细胞分裂促进血管形成[22-23]。张永婷等[24]研究通过免疫组化技术处理手术中切除IH组织，发现TSP-1与NF-κB通路相关蛋白呈高表达状态;徐伟立等[25]通过体外试验发现，经β受体阻滞剂处理后TSP-1与NF-κB通路相关蛋白表达量减少，而VEGF、bFGF为TSP-1与NF-κB通路下游生成因子，可见VEGF、bFGF参与血管形成过程。本研究在以上研究基础上发现，联合组治疗后VEGF、bFGF水平低于治疗前，且低于激光组、噻吗洛尔组（P<0.05），说明噻吗洛尔滴眼液局部外用联合Cynergy双波长激光能降低促血管生成因子水平，抑制血管形成，这亦可能是两者发挥疗效的作用机制之一。此外细胞外基质是抑制血管形成的天然屏障，血管形成过程同时伴有细胞外基质降解[26-27]。MMP-9属于基质金属蛋白酶家族成员，主要降解与重塑细胞外基质，故可作为反映血管形成的一个参考指标;CXCL12属于基质细胞衍生因子，是一种小分子蛋白趋化因子，可与受体作用形成信息互通藕联分子，控制细胞增殖与迁移[28-30]。本研究发现，联合组治疗后MMP-9、CXCL12水平低于治疗前，且低于激光组、噻吗洛尔组（P<0.05），提示联合应用能维持天然屏障生理功能，抑制血管形成，这可能是两者发挥疗效的另一机制。另外激光组、噻吗洛尔组、联合组不良反应发生率比较无显著差异（P>0.05），提示两者联合不会增加不良反应，安全可靠。激光能损伤、破坏血管内皮细胞，β受体阻滞剂能抑制残存内皮细胞增生，并加速其凋亡，故从理论上讲，β受体阻滞剂联合激光治疗IH效果持久，不易复发，本研究不足之处在于未对患儿进行长期随访，以验证两者联合对疾病复发的影响，因此有待于后续深入探讨。

综上所述，噻吗洛尔滴眼液局部外用联合Cynergy双波长激光治疗婴幼儿体表增殖期血管瘤，可促进瘤体消除，抑制血管形成，疗效显著，安全可靠。

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[收稿日期]2018-11-21

本文引用格式：何洛芸，韦妮波，马瑗，等.噻吗洛尔滴眼液联合Cynergy双波长激光治疗婴幼儿血管瘤疗效探讨[J].中国美容医学，2019，28（10）：54-59.