血栓通对股骨颈骨质疏松性骨折患者置换术后血液高凝状态、骨代谢和康复进程的影响

王首贵 段涛秀 刘丽芳 刘学

1.重庆市开州区人民医院骨科，重庆 405400 2.重庆市开州区人民医院检验科，重庆 405400

骨质疏松是以骨量降低、骨组织结构退变、骨脆性增加为主特征的一种老年性疾病，随着病情加重，最终可诱发骨折。调查显示，国内股骨颈骨质疏松性骨折后50%以上的患者存在不同程度的残疾，该类骨折患者1年死亡率为20%～24%[1]。人工髋关节置换术是临床治疗股骨颈骨质疏松性骨折常用方案，可改善患髋功能，有利于其早期下床活动，改善生活质量。下肢静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)是骨科术后较为严重的并发症，股骨颈骨质疏松性骨折以老年人为主，加之手术创伤、术后卧床因素的影响，出现DVT的风险较高。另外，股骨颈骨质疏松性骨折术后股骨的固有生物被破坏，可能进一步加快骨量丢失，影响手术效果。Viste等[2]研究报道，20%以上的髋关节置换术患者术后存在不同的程度的骨量丢失。因此，预防髋关节术后DVT及骨量丢失尤为重要。以往多采用利伐沙班、低分子肝素等预防髋关节置换术后DVT发生，取得一定成效，但其也会增加出血风险。中医学并无髋关节置换术后DVT的相关记载，但根据其临床表现认为其与“脉痹”相似，可治以活血祛瘀，达到预防DVT的目的。血栓通注射液具有促使血液循环、扩张血管等作用，在预防DVT中有一定价值[3]，但血栓通注射液联合利伐沙班预防髋关节置换术后DVT安全性的报道尚少，且尚无其对术后骨代谢影响的相关报道。本研究分析血栓通注射液联合利伐沙班对血液高凝状态、骨代谢及用药安全性的影响，探讨血栓通注射液的临床应用价值，现报告如下。

1 材料和方法

1.1 临床资料

选取2014年1月至2017年12月行人工髋关节置换术的股骨颈骨质疏松性骨折患者124例作为研究对象，纳入标准：经X线或CT诊断诊断为单侧股骨颈骨折；符合髋关节置换术适应证，并自愿接手术治疗；年龄≥65岁；术前双下肢深静脉彩色多普勒超声检查无DVT；置换术前有一定行走能力；置换术前骨密度检查显示均存在骨质疏松，骨密度<峰值骨密度2.5个标准差；病例资料完整，经医院伦理委员会通过，患者了解并自愿签署知情同意书。排除标准：陈旧性或病理性股骨颈骨折；骨关节炎；术前使用抗凝药物、血栓通注射治疗或对本研究药物过敏；合并免疫系统疾病、造血系统疾病、严重肝肾功能障碍、消化道溃疡等；难以控制的高血压；凝血功能障碍、血栓栓塞性疾病或小血板计数<10×109/L；置换术前无骨质疏松；治疗和检查依从性差。按照住院时间先后不同分为实验组和对照组，每组各62例，两组性别、年龄、Garden分型、Singh指数分级、受伤至手术时间、合并疾病比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者基本资料分析Table 1 Analysis of the basic data of the two groups

1.2 方法

经患者知情同意后，所有患者均由同一经验丰富的手术医师行髋关节置换术。术后密切观察患者生命体征，调节水、电解质平衡，严格控制血糖和血脂水平，预防性应用抗生素预防感染，如发现感染病灶，根据药敏实验给予敏感抗生素治疗；患肢保持15°～20°外展位，给予常规物理措施预防DVT，如足底静脉泵、弹力袜等；术后均给予抗骨质疏松治疗。术后指导患者进行膝、踝关节屈伸训练、股四头肌等长收缩等功能性训练，逐渐由被动训练过渡到主动训练，术后3～6 d适应性下地行走。

对照组：术后6～8 h口服利伐沙班10 mg，1次/d。实验组：在对照组基础上，手术当天给予血栓通注射液5 mL+9 %氯化钠注射液250 mL静脉滴注，1次/d。两组均持续用药14 d。

1.3 观察指标

①记录两组患者住院时间、完全负重下床活动时间；②术前及术后14 d、3个月采用Harris评分评估髋关节功能，评估内容包括疼痛程度、关节功能、关节活动度、畸形等方面，总分为0～100分，分值越高提示髋关节功能越好；采用视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)评估疼痛程度，总分为0～10分，分值越高提示疼痛程度越严重；③凝血指标：术前及术后14 d 均行空腹静脉采血，采用美国贝克曼库尔特公司的DxC600型全自动凝血分析仪检测凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)，采用凝固蛋白法检测纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)水平，试剂盒购自发过Stago公司；采用双抗体夹心法检测血栓素B2(thromboxaneB2，TXB2)水平，试剂盒购自上海广锐生物科技有限公司，仪器为美国贝克曼库尔特公司的DxC600型全自动凝血分析仪；采用双抗体夹心胶体金法检测D-二聚体(D-Dimer，D-D)水平，仪器为挪威Nycocard ReaderⅡ多功能全定量检测仪法，试剂盒购自武汉康珠生物技术有限公司；④血液流变学：采用XN-5型血液黏度细胞测定仪测定血液流变学指标，包括全血比高切黏度、全血比低切黏度、血浆比黏度；⑤观察两组术后14 d内DVT的发生率。DVT诊断标准[4]：局部皮肤温度升高，患肢肿胀，压痛明显；Homa征、Luke’s征、Neuhof征均为阳性；下肢彩色多普勒超声诊断有血栓征象；⑥骨代谢指标，采用电化学发光法检测血清骨钙素N端中分子片段(N-terminal-midfragment of osteocalcin，N-MID)、Ⅰ型前胶原氨基端前肽(procollagen Ⅰ N-terminal peptide，PⅠNP)、β-胶原降解产物(beta collagen degradation products，β-CTX)水平，仪器为罗氏Elecsys 2010全自动电化学发光免疫分析仪，试剂盒均购自上海晶抗生物工程有限公司；⑦安全性：记录两组治疗期间不良反应发生率。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组住院时间、完全负重下床活动时间比较

两组住院时间比较差异无统计学意义(P<0.05)，实验组完全负重下床活动时间短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2两组住院时间、完全负重下床活动时间比较(n=62，d)

Table2Comparison of hospital stay and activity time out of bed under full load between the two groups (n=62, d)

组别住院时间完全负重下床活动时间实验组15.61±2.2658.64±4.31对照组16.07±2.1265.09±5.11t值1.1693.593P值0.2450.001

2.2 两组治疗前后Harris评分、VAS评分比较

两组术前Harris评分、VAS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，两组术后14 d、3个月Harris评分较治疗前上升，VAS评分较治疗前下降(P<0.05)，实验组术后14 d、3个月Harris评分高于对照组，VAS评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3两组治疗前后Harris评分、VAS评分比较(n=62，分)

Table3Comparison of Harris and VAS scores before and after treatment between the two groups (n=62, score)

组别观察时间Harris评分VAS评分实验组术前24.75±5.316.91±0.96术后14 d78.06±7.64①③2.84±0.41①③术后3个月83.54±8.92①②③1.28±0.26①②③对照组术前25.64±5.196.87±0.91术后14 d72.39±8.03①3.31±0.46①术后3个月79.61±8.19①②1.96±0.32①②

注：与本组术前比较，①P<0.05；与本组术后14 d比较，②P<0.05；与对照组比较，③P<0.05。

2.3 两组治疗前后凝血指标及TXB2比较

两组术前凝血指标及TXB2比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后PT、APTT与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组术后14 d TXB2、D-D、FIB比较，差异无统计学意义(P<0.05)；实验组术后14 d TXB2、D-D、FIB低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组治疗前后凝血指标及TXB2比较(n=62)

注：与本组术前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05。

2.4 两组治疗前后血流流变学比较

两组术前血液流变学指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组术后14 d血液流变学指标均显著低于术前，差异有统计学意义(P<0.05)；实验组术后14 d全血比高切黏度、全血比低切黏度、血浆比黏度显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组治疗前后血流流变学比较(n=62，mpa·s)

注：与本组术前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05。

2.5 两组术后DVT发生率比较

实验组术后14 d内2例出现下肢DVT，发生率为3.23%，对照组5例出现DVT，占8.06%。两组术后DVT发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.6 两组手术前后血清N-MID、PⅠNP、β-CTX水平比较

两组治疗前N-MID、PⅠNP、β-CTX比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组术后14 d N-MID、PⅠNP较术前下降，β-CTX较术前上升，差异有统计学意义(P<0.05)；实验组术后 14 d N-MID、PⅠNP高于对照组，β-CTX低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6 两组手术前后血清N-MID、PⅠNP、β-CTX水平比较(n=62，ng/mL)Table 6 Comparison of serum of N-MID, PⅠNP, β-CTX level in the two groups before and after surgery (n=62, ng/mL)

注：与本组术前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05。

2.7 两组出血并发症比较

两组均未出现严重出血时间，实验组中6例出现轻微出血事件，占9.68%，其中1例便血，4例牙龈出血，2例皮肤黏膜出血；对照组中3例出现轻微出血事件，占4.83%，2例皮肤黏膜出血，1例牙龈出血。两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

股骨颈骨折是常见的骨折类型，占所有骨折类型的3.6%左右，且多数患者伴随不同程度的骨质疏松，可能延长骨折愈合时间。因股骨颈骨质疏松性骨折患者伴随股骨近端骨量丢失，骨小梁的支撑作用减弱，内固定术后内固定松动的发生率较高，因此越来越多的学者推荐人工髋关节术治疗股骨颈骨质疏松性骨折，一方面可提供重建患髋关节的正常功能，另一方面，有利于患者早期下床活动，避免早期卧床治疗引起的并发症[5]。白志刚等[6]对于严重骨质疏松性股骨转子间不稳定性骨折患者，髋关节置换术的效果优于股骨近端防旋髓内钉、股骨近端解剖锁定钢板。李嘉等[7]研究中，全髋关节置换术治疗老年严重骨质疏松性股骨转子间骨折的优良率高达83.3 %。

下肢DVT是骨折大手术后较为常见的并发症，主要与以下原因有关：手术器械损伤；术中及术后长时间被动体位、血管弹性下降等，加之老年患者生理性退变和器质性病变，造成血液处于高凝状态。目前各国指南支持抗凝药物用于预防骨折大手术后血栓形成，利伐沙班是一种高竞争性、高选择性Xa因子抑制剂，可通过内源性和外源性两种途径抑制凝血酶产生；另外，其还具有以下优势：治疗时间窗宽，使用期间无需根据动态检测凝血指标而调整药物剂量，用药剂量固定，可提高患者治疗依从性；起效快、抗凝效果好，对靶点的选择性较高，生物利用度高；不会与抗炎药物发生作用，且受饮食、体重的影响小[8]。陈俊南等[9]研究指出，利伐沙班预防人工膝关节置换术后DVT发生的效果确切。陆惠平等[10]研究指出，利伐沙班预防老年骨折置换术后DVT效果与低分子肝素效果相当。最新的研究发现，中医药在促使血液循环、预防血栓形成方面也有独特优势[11]。血栓通注射液主要成分为三七总皂甙，具有活血化瘀、通脉活络的作用；现代药理学研究表明，血栓通注射液具有促进血液循环、降低血液粘度、抗血栓形成等作用[12]，然而其联合抗凝药物在预防老年股骨颈骨质疏松性骨折术后DVT发生中的效果尚不明确。本研究结果显示，与单纯利伐沙班相比，联合应用血栓通注射液治疗在降低血液黏稠度、改善血液流变学，考虑与血栓通注射液具有促进血液循环、抗血栓的作用有关。陈松芳等[13]研究报道，血栓通注射液辅助治疗颅脑外伤急性脑梗死可改善血流动力学指标。李建鹏等[14]研究报道，血栓通注射液辅助治疗下肢动脉硬化闭塞症在显著增加足背部血流量，提高临床疗效。然而，两组在术后14 d DVT发生率上无明显差异(P>0.05)，可能与观察时间短有关，有待下一步延长随访时间。

骨质疏松症是引起股骨颈骨折的重要原因之一，首次髋部骨折后，每年10 %～14 %的患者会再次骨折[15]。多项研究研究报道，骨质疏松性骨折患者术后骨折愈合时间长，再发骨折的几率较高[16]。因此，骨质疏松性骨折术后应尽量恢复骨代谢，减少骨质丢失，缩短愈合时间。一项动物研究表明，三七总皂甙可提高去势大鼠的骨密度[17]。另外，中医学认为血瘀是骨质疏松的重要的病机，给予活血药物治疗骨质疏松可提高骨密度[18]。陈叶飞等[19]指出，活血化瘀要可通过促进骨髓基质干细胞成骨增殖和分化能力，抑制骨吸收，达到预防骨质疏松的目的。本研究中，实验组治疗后骨代谢指标优于对照组(P<0.05)，考虑与以下两方面的原因有关：血栓通注射液联合利伐沙班治疗可进一步改善血液高凝状态，促使血液循环；血栓通注射液中三七总皂甙具有改善骨代谢的作用。

在康复进程方面，实验组完全负重下床活动时间短于对照组(P<0.05)，说明股骨颈骨质疏松性骨折术后辅以血栓通注射液促使骨折康复，与陈其宽等[20]研究结果相符。抗凝联合活血药物联合预防的DVT的安全性也是本研究观察重点，本研究结果显示，实验组出血并发症发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示利伐沙班与血栓通注射液联合用药的安全性较高。

综上所述，股骨颈骨质疏松性骨折术后接受利伐沙班联合血栓通注射液治疗，一方面可降低血液高凝状态，预防DVT发生；另一方面，能够改善N-MID、PⅠNP、β-CTX等骨代谢指标，更好的促进骨折患者康复。不足之处：因研究者水平限制、课题经费限制、研究时间等因素的影响，本研究纳入样本量较少，有待进行大范围、多中心、前瞻性研究，提高研究结果客观性；有待延长随访时间，观察对患者远期预后、远期生活质量等的影响。