24例利奈唑胺导致耐多药肺结核患者周围神经炎病例分析

2019-10-15邝浩斌覃红娟叶锦泉冯治宇

广州医药 2019年5期

张宏邝浩斌覃红娟汪敏袁园叶锦泉冯治宇

广州市胸科医院内四科(广州 510095)

利奈唑胺是一种噁唑烷酮类抗生素，主要用于治疗耐药革兰氏阳性菌。在2000年上市后，利奈唑胺被发现对耐药结核杆菌有良好的疗效。在2018年，WHO《Rapid communication:key changes to treatment of multidrug- and rifampicin- resietant tuberculosis(MDR/RR-TB)》将利奈唑胺定义为A组抗结核药物，即首选抗结核药物[1]，推荐临床医生使用。利奈唑胺主要的药物不良反应包括骨髓抑制和神经炎[2-3]。由于治疗耐多药肺结核所需疗程较长，利奈唑胺导致的药物不良反应的发病率也相应升高[4]。而关于利奈唑胺在治疗耐多药肺结核时导致的不良反应(adverse drug reaction，ADR)的文献报道较少，特别是关于其导致周围神经炎的临床分析更为少见。因此，笔者对使用含利奈唑胺方案治疗耐多药肺结核过程中导致周围神经炎的病例进行统计，分析其发病规律及治疗效果，为临床使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 对象

病例资料来源于我院肺结核科2014年10月1日—2018年1月31日收治的耐多药肺结核患者，共收集含利奈唑胺方案治疗的耐多药肺结核患者47例，男29例，女18例，年龄19～71岁，平均(38.0±12.2)岁。

1.2 纳入标准

①按照WHO《耐药结核病规划管理指南2008年紧急修订版》中的诊断标准确诊为耐多药肺结核[5]的患者；②年龄18～75岁；③既往无利奈唑胺治疗的病史；④同意使用利奈唑胺片剂治疗并有经济能力承担全相关的治疗费用；⑤同意在利奈唑胺治疗的整个过程中接受相关的检验及检查；⑥同意定期接受电话随访，并定期回院复查。

1.3 排除标准

①孕妇；②无固定收入者；③吸毒者；④艾滋病患者或HIV抗体阳性患者；⑤恶性肿瘤患者；⑥器官移植术后患者；⑦有食物及药物过敏史者；⑧肝、肾功能不全患者；⑨患血液系统疾病且未治愈者；⑩患神经系统疾病且未治愈者，或遗留有后遗症者。

1.4 利奈唑胺不良反应(ADR)诊断标准。

ADR是指合格的药品在正常用法及用量中出现的与用药目的无关或意外的有害反应[6]。本文纳入的患者在治疗期间出现不良反应事件时，均按以下诊断准则判断是否由利奈唑胺导致的ADR，并按利奈唑胺与不良反应的因果关系等级将其分为肯定有关、很可能有关、可能有关、可疑、无关5级。具体判断准则见表1，该表格参考中国国家药品不良反应监测中心的药物不良反应因果判断准则制定[6]。

表1利奈唑胺与不良反应因果关系的判断准则

根据表1确诊为利奈唑胺引起的周围神经炎的患者，予以纳入统计分析。其余患者不予纳入统计。

1.5 利奈唑胺导致的周围神经炎处理后的转归标准

痊愈：指本次病例的不良反应事件经采取相应治疗及处理措施后症状完全消失，不良反应相关的检查结果完全正常。好转：不良反应事件经过治疗后可明显减轻，但尚未痊愈。不变：不良反应事件经过处理后既未明显加重，又未明显减轻，并且该状态持续1个月以上。加重：不良反应事件经过处理后仍然继续加重。后遗症：不良反应事件经过治疗及处理后，未能够痊愈而留有后遗症，而后遗症定义为永久或长期的生理机能障碍。死亡：患者因不良反应事件导致死亡。

1.6 耐多药肺结核治疗方案

根据WHO指南予患者制定包含利奈唑胺在内的联合化学治疗方案[7]。其中有7例患者利奈唑胺起始剂量1 200 mg每日，40例患者起始剂量600 mg每日。治疗过程中若出现ADR，则视病情对利奈唑胺进行减量或停药，剂量调整范围为300 mg每日1次或300 mg隔日1次，若仍不能控制，则予以暂停或停药。与利奈唑胺(Lzd)联合使用的抗结核药物包括阿米卡星(Am)、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星(Mfx)、环丝氨酸(Cs)、丙硫异烟胺(Pto)、氯法齐明(Cfz)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)、对氨基水杨酸(Pas)、利福布丁(Rfb)。背景治疗方案是6Am(Cm)-Z-Lfx(Mfx)-Cs(Pas)-Pto-Lzd/18Z- Lfx(Mfx)-Cs(Pas)-Pto-Lzd，总疗程24个月，替代药物根据患者个体情况相应替换，包括EMB、Cfz。

1.7 统计学分析

收集耐多药肺结核病人数据建立数据库，使用SPSS Statistics 17.0软件作统计分析。计数资料比较采用Fisher精确检验，计量资料比较采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 利奈唑胺导致的不良反应的例数

在本研究中发现疑为利奈唑胺导致的药物不良反应例次数为97例次，经过表1所述的利奈唑胺导致药物不良反应判断准则筛选后，结论为肯定有关61例次、很可能有关9例次、可能有关10例次、可疑8例次、无关9例次。肯定有关的61例次药物不良反应中，出现周围神经炎24例，未出现周围神经炎23例。

2.2 出现周围神经炎的患者与未出现周围神经炎的患者的基本资料对比。

在入组的47例患者中，出现周围神经炎者24例，未出现周围神经炎者23例。将两者的年龄、病程、病灶所占肺野数、空洞所占肺野数、合并症、合并用药等基本资料进行对比，差异无统计学意义。见表2。

表2出现周围神经炎的患者与未出现周围神经炎的患者的基本资料对比

注：1.年龄、病程、病灶所占肺野数、空洞所占肺野数4项表格中数据的意义为：中位数(极小值—极大值)。

2.一般资料及胸片特点的数据比较使用秩和检验。合并症及合并用药的数据比较使用Fisher精确检验。

2.3 利奈唑胺治疗时间

47例患者利奈唑胺累计用药时间的中位数(极小值—极大值)是150天(30—730)。到本次调查完成为止，共停药12例，其中包括11例因ADR停药者及1例完成抗结核方案者。停药患者的累计用药时间中位数(极小值—极大值)是144天(30—730)。而继续使用含利奈唑胺抗结核方案治疗者35例，其累计用药时间的中位数(极小值—极大值)是150天(48—635)。

2.4 周围神经炎的发生情况

47例患者中发生周围神经炎者24例，无周围神经炎者23例，周围神经炎发生率51%。其中利奈唑胺启始剂量1 200 mg/日者7例，发生周围神经炎4例；600 mg/日起始剂量者40例，发生周围神经炎20例。将两者的周围神经炎发病例数进行比较，其差异无统计学意义(P=1.0)，见表3。

表3启始剂量不同的两组利奈唑胺使用者中周围神经炎发生例数的比较

为研究时间因素对周围神经炎的影响，将每月周围神经炎累计发生例数进行统计，并绘制周围神经炎累计发生例数/时间曲线图。笔者发现，在每一个时间位点上，高起始剂量者的累计发病率均比低起始剂量者高。高起始剂量者周围神经炎的累计发生例数/时间曲线在0～2月间走势最为陡峭，而低起始剂量者曲线在0～5月间走势最为陡峭，其后两曲线走势均逐渐变平缓。这提示上述两个时间段可能是周围神经炎的高发区间。但必须注意的是，高起始剂量者的总例数较少，只有7例，因此统计结果有可能出现偏倚。时间因素对周围神经炎发病的影响见图1。

图1 时间因素对周围神经炎发病的影响

2.5 周围神经炎的处理及转归

本研究受调查者发生周围神经炎共24例，根据病情的轻重，周围神经炎的处理措施包括使用维生素B6营养神经治疗及对利奈唑胺的减量、暂停及停用。大多数情况下，上述几种措施需联合使用。24例患者中共计接受营养神经治疗15例，利奈唑胺减量12例、暂停5例、停药5例。最后患者的转归为痊愈6例，好转10例，不变8例，无加重、死亡病例。其中使用维生素B6者15例，未使用维生素B6者9例，两者转归的比较未发现差异有统计学意义。周围神经炎的处理及转归见表4。

表4周围神经炎的处理及转归例(%)

3 讨论

根据最新的耐多药结核病诊疗指南，利奈唑胺被归类为A组的抗结核药物，是治疗该疾病的首选药物之一[1]。利奈唑胺对耐多药结核杆菌有强有力的杀菌能力，按照600 mg每日2次的用法计算，进入平台期后体内最小浓度为最小抑菌浓度的18倍，理论上足以杀死结核分枝杆菌[8]。另外，提示利奈唑胺的抗菌活性较稳定，有文献报告接受含利奈唑胺抗结核方案达6个月的患者中仅10%产生了获得性耐药[9]。世界卫生组织(WHO)2018论述耐多药和利福平耐药结核病治疗的关键变化的指南中指出，6个月以上的利奈唑胺质量是非常有效的[1]。但耐多药肺结核疗程长达18～24个月，目前对利奈唑胺长疗程使用的安全性资料缺乏，针对周围神经炎的研究则更为少见，笔者收集了47例患者的临床数据，并进行了本次研究。

3.1 周围神经炎的发生率及可能的发病机制

本研究47例入组患者中发生周围神经炎24例。笔者认为：利奈唑胺导致的周围神经炎，属于轴索损害型的周围神经炎。其临床特点为：轴索行程最远端的手和脚的感觉功能首先出现异常，表现为双侧对称的肢体的麻木及感觉异常。大部分病例随着利奈唑胺用药时间延长而症状逐渐加重，停用利奈唑胺后症状可逐渐缓解，符合轴索损害型周围神经炎的临床表现。而轴索损害的原因，笔者推断，有可能与利奈唑胺干扰人类线粒体的蛋白合成，导致神经细胞能量代谢障碍有关[10]。利奈唑胺属于噁唑烷酮类抗生素，对于细菌的作用位点，是细菌核糖体23S rRNA(PTC)的结构域V区域的中心环，其与人类线粒体16S rRNA具有高度同源，因此利奈唑胺在抑制细菌蛋白合成的同时也可能抑制人类线粒体蛋白合成，进而导致细胞功能的异常[11]。多项研究提示利奈唑胺活性与线粒体毒性间存在因果关系，并提示线粒体蛋白抑制的程度随着噁唑烷酮类药物抗细菌的功效增加而增加[12-13]。而当神经细胞线粒体功能异常时，会导致细胞的能量代谢障碍，进而使轴索变性，远端轴索的运输功能障碍，最后出现周围神经炎的症状。而周围神经元细胞的轴索再生的潜力很大，当患者停用利奈唑胺后，药物对轴索的毒性作用消除，轴索可在神经胶质细胞及巨嗜细胞营造的再生环境中缓慢地完全或不完全修复，周围神经炎的临床症状因此而逆转。

另外笔者发现，不同国家及种族人群使用利奈唑胺导致的周围神经炎的发生率有所不同。美国Anger报道神经炎的发生比例为4/16[14]，欧洲Migliori报道的发生比例为3/85[15]。韩国Koh报道的发生比例为8/24[16]。从上述文献的数据对比可以发现，亚洲人的发生比例较欧美人群高，其中亚洲人之间的对比，中国人群的发生比例又高于韩国。不同国家人群间神经炎发生比例的差异，很可能与不同种族人群的基因结构差异有关，但该推论目前仍缺乏客观的实验室数据支持，有待以后进一步深入研究。

3.2 剂量因素对周围神经炎的影响

本研究按起始剂量的不同将患者分组并进行比较，发现高起始剂量组的周围神经炎发生率高于低起始剂量组。而将每月周围神经炎累计发生例数进行统计，并绘制周围神经炎累计发生例数/时间曲线图后发现，在每一个时间位点上，高起始剂量者的累计发病率均比低起始剂量者高。因此笔者推断，高起始剂量可能与周围神经炎的发病相关。Koh在韩国对24例使用含利奈唑胺治疗耐多药肺结核的患者进行研究，发现每日剂量较大者的周围神经炎发生率较每日剂量较小者高，该结论与本研究的结论相似[16]。笔者认为，临床在决定利奈唑胺的起始剂量时，应兼顾患者肺结核病灶的严重程度、痰菌的数量、药敏结果中耐药的情况进行综合考虑。对于肺部病灶少，痰菌数量少，敏感药物较多的患者，可使用较低的起始剂量，以降低周围神经炎的发病率，减少治疗的风险。反之，对于病灶广泛，痰菌数量较多，敏感药物较少的患者，则应选择较高的起始剂量，以尽快降低细菌负荷，缩短痰菌阴转的时间。笔者将高起始剂量组及低起始剂量组的周围神经炎发病率进行统计学比较，未发现其差异有统计学意义，但这可能是高起始剂量组入组例数太少引起的偏倚，有待以后增加入组例数后进一步证实。