孤立性肺结核球患者胸腔镜术后化疗不同疗程效果分析

贺仁忠,张建勇,刘 梅,宋永祥,陈 玲

肺结核球属于最常见的继发性肺结核的类型之一,病灶局限于肺部,抗结核化学药物治疗(简称化疗)疗程常需要延长,且疗效不甚理想。在化疗效果不佳的情况下,开胸手术是一种重要的补充治疗,但创伤较大,自微创技术兴起,电视胸腔镜手术逐渐成为外科治疗肺结核球的主流手段[1-2]。胸腔镜术后患者仍需要进行抗结核化疗,但化疗疗程长短尚无统一标准可循,目前多数仍基于参照肺结核6～9个月化疗疗程方案实施[3]。如果化疗疗程延长,则可能增加药物不良反应的发生,降低用药依从性。如果简单缩短化疗疗程,则可能增加复发的风险。本研究收集了经电视胸腔镜行肺楔形切除术后进行抗结核化疗的孤立性肺结核球患者,观察分析了不同化疗疗程患者的治愈率、复发率、药物不良作用发生率及服药依从率,探讨孤立性肺结核球胸腔镜术后最理想的短程抗结核化疗疗程,以指导临床术后的有效抗结核化疗。

1 对象与方法

1.1 收集观察病例 收集2007年5月至2017年5月于我院胸外科住院,经电视胸腔镜行肺楔形切除术的孤立性肺结核球患者,术后于我院结核门诊继续接受2～12个月的疗程化疗。先从住院电子病历及病案管理科纸质病历查阅住院诊疗情况(包括手术记录),然后从门诊电子病历查阅随诊、随访情况,最后整理资料,进行回顾性分析。

病例纳入标准:①术前均作胸部CT平扫及增强扫描显示孤立性肺结节影或团块影,伴或不伴卫星病灶,经纤维支气管镜检查未发现异常,诊断未明,术后大体标本见结核球被完整切除,结核球直径1.0～5.5 cm,经组织病理学证实为肺结核球,符合肺结核诊断标准[4-5];②规范完成相应化疗疗程,并遵医嘱完成复查和2年随访的患者。

病例剔除标准:①合并肺外结核、HIV感染、糖尿病及自身免疫性疾病等合并症的患者;②未能规范完成化疗疗程、复查和2年随访的任何一项的患者。

1.2 术后化疗和随诊、随访 所有患者术前均未予化疗,无结核病史,术后当天经组织病理学确诊后予一线抗结核药物常规剂量化疗,即异烟肼(H)0.3 g、利福平(R)0.45 g、吡嗪酰胺(Z)1.5 g及乙胺丁醇(E)0.75 g,均为每日1次顿服,利福平在空腹情况下口服,化疗方案为2 HRZE/4 HR。在化疗期间据是否有药物不良反应及其严重程度,适当调整药物或终止化疗。如满疗程后仍有症状患者,总疗程延长至9～12个月。化疗期间,按时随诊监测肝功能、肾功能及血常规,分别于化疗后第2、6、9及12个月末复查胸部CT平扫或胸片。患者化疗停止后分别于第3个月及9个月末复查胸部CT平扫或胸片,此后每年复查1次胸部CT平扫或胸片。共随访2年。观察复发情况。

1.3 观察指标及判断标准 观察患者的治愈率、复发率、药物不良反应发生率及服药依从率。

治愈判断标准:①无症状;②胸部CT平扫或胸片显示:肺部术后改变,原病灶所在肺叶无异常或纤维化灶稳定6月以上,余双肺无结核病灶。同时符合上述2条标准者即判断为治愈。治愈率(%)＝治愈例数/同疗程病例总数×100%。

复发判断标准[6]:①有呼吸系统疾病症状(能除外其他疾病所致)或伴结核中毒症状;②胸部CT平扫或胸片显示:肺部出现结核病灶;③有肺外结核发生。治愈患者在停药后,随访2年中出现符合上述任一条标准者即判断为复发。复发率(%)＝复发病例数/同疗程病例总数×100%。

药物不良反应判断标准[7]:患者服药后出现临床表现或实验室检查异常,停药后或同时辅以针对性治疗后,相应的临床表现消失或实验室检查转为正常,如再次使用同种药物则上述表现再次出现或加重,并能排除其他原因所致者。不良反应发生率(%)＝发生不良反应例数/同疗程病例总数×100%。

依从性判断标准[8]:据术后患者是否按医嘱用药、随诊复查及停药情况,依从性分为:完全依从、部分依从及不依从。依从率(%)＝(完全依从＋部分依从)例数/同疗程病例总数×100%。

1.4 统计学分析 采用SPSS20.0统计软件处理数据,计数资料用率(%)表示。不同疗程的不良反应发生率及依从率比较采用Fisher精确概率法。不同年龄段及性别的不良反应发生率比较采用χ2检验。以α＝0.05为检验水准,P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 病例资料收集 收集到孤立性肺结核球胸腔镜术后患者135例,其中有效病例125例,男74例,女51例,年龄18～70岁,平均41岁(中位数);失访患者10例。

2.2 不同化疗疗程患者的治愈率、复发率、不良反应发生率及依从率 胸腔镜术后分别接受2～12个月化疗疗程的125例患者的治愈率均为100%,复发率均为0%,药物不良反应发生率为44.80%(25.00%～60.00%),3个月及4个月疗程患者的发生率最低(25.00%),明显低于总发生率,发生率随疗程的延长呈上升趋势(表1)。不同疗程患者的服药依从率为62.40%(38.46%～83.33%),3个月疗程的依从率最高(83.33%),明显高于总依从率,依从性随疗程的延长呈下降趋势(表1)。2个月、3个月及4个月疗程患者的药物不良反应发生率分别60.00%、25.00%及25.00%,三个疗程间的发生率差异无统计学意义(P＞0.05);服药依从率分别为80.00%、83.33%及62.50%,三个疗程间的依从率差异无统计学意义(P＞0.05)(表2)。

表1 不同化疗疗程患者的药物不良反应发生率及服药依从率Tab.1 Incidence rate of adverse drug reactions and medication compliance rate of patients with different chemotherapy courses

表2 2个月、3个月及4个月疗程患者的药物不良反应发生率及服药依从率比较Tab.2 Comparison of the incidence rate of adverse drug reactions and the medication compliance rate between patients in durings of 2,3 and 4 months

2.3 患者药物不良反应发生情况 孤立性肺结核球患者125例胸腔镜术后接受化疗,常见的主要药物不良反应依次为胃肠道反应(26.40%)、肝损伤(20.80%)及泌尿系统异常(15.63%)(表3)。18～40岁、41～60岁及61～70岁年龄段患者发生率分别为33.33%、41.38%及59.46%,61～70岁患者较18～40岁患者高,差异有统计学意义(P＜0.05);较41～60岁患者无明显高,差异无统计学意义(P＞0.05)(表4)。男性患者的发生率为50.00%(37/74),与女性患者的37.25%(19/51)比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。

表3 125例患者药物不良反应发生情况Tab.3 Happened situations of adverse drug reactions of 125 patients

表4 不同年龄段患者药物不良反应发生率比较Tab.4 Comparison of the incidence rate of adverse drug reactions in patients with different ages

3 讨 论

有效治疗结核病、控制和减少传染源是实现“2035年终止结核病”的重要手段之一。目前,结核病的治疗已形成化疗、外科手术、介入手术、免疫治疗及中医中药治疗等多学科协作的综合治疗新格局[9-10]。其中化疗仍是主要治疗方法,以早期、联合、规律、适量及全程为原则,以标准化、个体化及经验性治疗相结合的综合方案为实施方案,总疗程6个月或9个月,部分需12个月。在某些情况下,如合并糖尿病、HIV感染及耐药等,需要延长至18个月或24个月不等,甚至30个月[11-13]。有文献报道对儿童持续存在的中枢神经系统结核瘤化疗疗程可达32个月[14]。由于化疗需联合用多种药物,药物不良反应较多,疗程较长,经济负担加重,部分患者难以完成疗程,因此,缩短化疗疗程成了促进顺利完成全程化疗的重要措施之一。

当前我国肺结核标准化疗方案仍然为:2HREZ/4HR或2H3R3E3Z3/4H3R3(初治),2HREZS/6 HRE或2H3R3E3Z3S3/4 H3R3E3(复治),疗效肯定[15],肺结核转归受肺部结核病灶、痰菌情况、治疗类型及耐药类型等因素影响[16-19]。肺结核化疗疗程至少6个月,结核球化疗疗程通常1年[14],药物不良反应发生率高,部分不良反应严重[20-21],患者难以顺利完成疗程,从而影响肺结核转归及预后。有报道通过优化化疗药物联合及化疗方案,将疗程缩短至5个月,可取得短疗程化疗同样的临床疗效,也安全,但远期复发率尚不清楚[22]。还有学者报道可将疗程缩短至4个月,然而复发率较高[11]。通过外科手术治疗某些肺结核获得良好的效果[23-25],尤其是通过胸腔镜行肺叶或肺段切除手术治疗肺结核球,既可完整祛除病灶,减小创伤,也可缩短术后化疗疗程,提高临床疗效,改善预后,然而术后化疗疗程仍至少6月以上[3,26]。Laisaar T等[27]报道经胸腔镜行肺叶切除术后的孤立性肺结核球患者43例,其中42例术后接受化疗,疗程40～672 d,平均185 d,随访3.2～16.1年,平均9年,无一例复发。本研究显示125例患者2～12个月的不同化疗疗程的治愈率均为100%,随访2年,复发率均为0%。提示孤立性肺结核球患者胸腔镜术后缩短化疗疗程疗效与较长疗程的疗效相当,且未增加复发率。

肺结核化疗方案由多种抗结核药物组成,化疗中患者常出现不同程度的药物不良反应,发生率不尽相同。有文献报道抗结核化疗的药物不良反应发生率为24.85%～65.06%不等,以胃肠道反应、肝胆系统及泌尿系统异常为常见的主要不良反应,老年患者发生率高,且无性别差异[20,28-29]。本研究显示不同化疗疗程患者的药物不良反应发生率为44.80%(25.00%～60.00%),不良反应的发生率、临床表现及高发年龄段与上述报道基本一致,其中3个月及4个月疗程患者的发生率最低,明显低于总发生率,发生率随疗程的延长呈上升趋势。说明孤立性肺结核球患者胸腔镜术后缩短化疗疗程至3个月或4个月,药物不良反应的发生率低,老年患者不良反应的发生应高度警惕。

肺结核抗结核化疗疗程较长,药物不良反应较重,且发生率较高,严重影响用药依从性。有学者报道耐多药肺结核患者治疗依从率为44.10%[8],而在住院患者中服药依从率第1天仅为11.97%,经护理干预后第14天高达67.52%[30]。本研究显示不同化疗疗程患者的服药依从率为38.46%～83.33%,其中3个月疗程的依从率最高,明显高于总依从率62.40%,依从率随疗程的延长呈下降趋势。提示孤立性肺结核球患者经胸腔镜术干预后3个月疗程的用药依从性高。

本研究观察结果显示2个月、3个月及4个月疗程患者的药物不良反应发生率及依从率比较,差异均无统计学意义,可能与样本量过小及其所占构成比低有关,且不良反应主要发生于化疗初2个月,同时影响依从性。有文献报道抗结核治疗的药物不良反应主要发生于化疗初45 d以内[31]。最新有报道抗结核药物性肝损伤多数发生在抗结核药物使用后5 d至2个月,有特异质反应者可在5 d内发生[32]。此外,本研究所收集病例尽管术前已排除肺部其他部位结核及肺外结核,肺结核球被彻底切除,然而并未能排除患者身体其他部位的结核潜伏感染,而5～10%的结核潜伏感染者有可能会发生活动性结核病,因此术后仍需要抗结核治疗。基于WHO最新更新指南[33],全球预防性治疗结核潜伏感染的方案主要有6～9个月异烟肼、3～4个月利福平、3～4个月异烟肼联合利福平及3个月异烟肼联合利福喷丁方案,最短疗程3个月,均可获得同等疗效[34]。2个月疗程虽然最短,但不良反应发生率较总体高,且未能够有效预防性治疗结核潜伏感染。而3个月疗程不仅不良反应发生率低,依从性高,且能有效预防性治疗结核潜伏感染,因此可作为最佳疗程。

孤立性肺结核球患者胸腔镜术后能够缩短化疗疗程的可能性因素为:①肺部病灶被完全清除:经胸腔镜行肺叶或肺段切除术,完整、彻底地祛除病灶;②排除肺部其他部位病灶及肺外结核病灶:经查痰、支气管镜检查及胸部CT等检查,除外可能存在的肺部其他部位病灶及肺外结核;③排除合并HIV感染、糖尿病等免疫功能低下或障碍疾病及使用免疫抑制剂患者;④术后化疗治疗持留菌或潜伏感染:术后化疗治疗机体其他部位可能存在的结核杆菌持留或潜伏感染;⑤随访:疗程结束后随访,早发现结核复发或再感染的可能。

综上所述,孤立性肺结核球患者行胸腔镜术后抗结核化疗3个月为最佳疗程,其疗效与其他疗程的相当,且药物不良反应发生率低,用药依从性高。化疗常见的主要不良反应依次为胃肠道反应、肝损伤及泌尿系统异常,主要发生于老年患者,无明显性别差异。本研究收集病例中失访患者10例,失访率较高(7.40%,10/135),失访患者化疗情况、疗效、复发情况、药物不良反应及用药依从性等不清楚。此外,本研究收集病例数较少。因此,孤立性肺结核球患者胸腔镜术后化疗疗程长短尚需临床多中心、大样本及高随访率的前瞻性研究进一步探讨。

利益冲突:无

引用本文格式:贺仁忠,张建勇,刘梅,等.孤立性肺结核球患者胸腔镜术后化疗不同疗程效果分析[J].中国人兽共患病学报,2019,35(9):881-886.DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2019.00.151