cGAS-cGAMP-STING信号通路在神经系统疾病中的研究进展

李倩，周君梅

cGAS-cGAMP-STING信号通路在神经系统疾病中的研究进展

李倩，周君梅

200040 上海市儿童医院/上海交通大学附属儿童医院中心实验室

胞质病原体 DNA 或是线粒体 DNA 均可作为免疫原分子激活细胞的固有免疫反应。位于细胞内的模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR），如 ZBP1（Z-DNA-binding protein 1）和 AIM2（absent in melanoma 2）等可识别哺乳动物细胞内的胞质 DNA[1]。最近，研究者们新发现了一种广泛表达的胞质 DNA 感受器——环磷酸鸟苷-腺苷合成酶（cyclic adenosine-adenosine synthase，cGAS）。cGAS 是核苷酸转移酶家族的成员，能够识别胞质 DNA，催化并合成第二信使——环化二核苷酸（cyclic AMP-GMP，cGAMP）。cGAMP 可通过激活内质网上的膜蛋白干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING），促进I 型干扰素（interferon，IFN）表达。作为细胞固有免疫反应调节机制，已证实 cGAS-cGAMP-STING 信号通路参与机体抗病毒感染、肿瘤、炎症等病理过程[2]。此外最新研究显示，在神经系统相关疾病中，cGAS-cGAMP-STING 通路也发挥着重要调节作用。本文将针对 cGAS-cGAMP-STING 信号通路在感染性神经系统疾病、神经退行性疾病以及神经肿瘤等疾病中的研究进展作一综述。

1 cGAS-cGAMP-STING 信号通路

1.1 DNA 感受器 cGAS

2013 年，James Chen 课题组在病毒感染的细胞内，利用液相色谱-质谱联用技术发现了能激活细胞产生 I 型 IFN 的物质 cGAMP。cGAMP 能够与 STING 结合从而激活 I 型 IFN 免疫反应[3]。随后，他们通过蛋白纯化与质谱技术鉴定出能够合成 cGAMP 的酶——cGAS。研究中发现，胞质内的 DNA 可以激活 cGAS，cGAS 催化生成的 cGAMP 可激活下游的转录因子 IRF3 并诱导 STING 依赖的 IFNβ 表达。cGAS 属于核苷酸转移酶家族成员，小鼠 cGAS 蛋白结构包括 N端的 DNA 结合区，中间段的 NTase 催化结构域，以及 C 端的 Mab21 结构域[4]。通过 cGAS 突变体功能研究显示，人 G212、S213、E225 和 D227 位点对于 cGAS 酶活性所必需。C396A 与 C397A 突变会降低人 cGAS 活性[5]。

除了外源性 DNA，内源性的线粒体 DNA 进入胞质后也可以被 cGAS 识别并引发免疫应答反应。线粒体 DNA 是一个约 17 kb 的环状双链，可编码各种氧化磷酸化所需的酶蛋白及相关的核糖体 RNA 和转运 RNA，具有与原核核酸一致的特征[6]。正常条件下，mtDNA 包含在线粒体基质中，但在细胞应激或线粒体损伤期间，mtDNA 会被释放到细胞溶质或循环中，进而与 DNA 感受器 cGAS 结合并激活 STING-IRF3 信号通路，增强 I 型 IFN 反应[7]。因此，cGAS 对于细胞固有免疫反应的调节非常重要。cGAS 缺陷的细胞，如成纤维细胞、巨噬细胞以及树突状细胞，无法对外来 DNA 病毒产生免疫应答反应。与野生型小鼠相比，cGAS 缺陷型小鼠感染 HSV-1 病毒后血清无明显 I 型 IFN 升高，脑组织内显示较高的病毒滴度，死亡率升高[8]。

1.2 cGAS-cGAMP-STING 信号通路

Ablasser 等[9]利用质谱，化学合成等方法证明，cGAS 合成的 cGAMP 含有两个磷酸二酯键，分别在 GMP 的 2'-OH 和 AMP 的 5'-磷酸间，以及 AMP 的 3'-OH 和 GMP 的 5'-磷酸间，也被称为 2'3'-cGAMP。cGAMP 可作为第二信使与 STING 结合，导致 STING 构象变化。研究显示，虽然 2'3'-cGAMP 与其他构象的环化二核苷酸，如2'2'-cGAMP 或环鸟苷二磷酸（cyclic diguanylate monophosphate，c-di-GMP），都能激活 STING，但 STING 对 2'3'-cGAMP 的亲和性更高，表明其对 STING 的调节优势[10]。不仅如此，cGAMP 还可通过细胞间的缝隙连接从一个细胞转移到相邻细胞，激活相邻细胞 STING[11]。研究还发现，cGAMP 还可被包装到病毒颗粒或者细胞外囊泡中，通过病毒感染在细胞之间转移[12]。STING 活化后在内质网到高尔基体之间进行运输。在此过程中，STING 募集并激活 TBK1 激酶并使转录因子 IRF3 磷酸化[13]。此外，STING 还可激活 IKK 激酶并使 IκB 发生磷酸化而被泛素-蛋白酶体降解。最终，进入细胞核的 IRF3 与 NF-κB 等转录因子相互作用以诱导 IFN 以及促炎性细胞因子如 TNF、IL-1b 和 IL-6 的表达[14]（图 1）。

同时，GAS-cGAMP-STING 信号通路也受到细胞内各种机制的负性调控。Rongvaux 等[15]发现位于线粒体膜上的促凋亡 Bcl-2 家族成员 Bak 和 Bax 蛋白激活后可触发 mtDNA 从线粒体释放入胞质，激活 cGAS-cGAMP-STING 信号通路。而细胞凋亡相关的 caspase 级联蛋白 caspase-9、Apaf-1 或 caspase-3/7 可抑制 Bak/Bax 介导的 cGAS 通路激活以及 mtDNA 诱导的固有免疫反应[16]。两条通路相互调节共同决定了细胞的命运转归。Aim2 炎症小体与 cGAS 均可感受胞质 DNA，Aim2 炎症小体激活产物 Gasdermin D 可诱导细胞焦亡。近期，Banerjee 等[17]发现 Gasdermin D 可抑制巨噬细胞内 cGAS 介导的 I 型 IFN 反应。且 Gasdermin D 对 IFNβ 的负调节作用不依赖于细胞焦亡，炎症小体产物IL-1 与 IL-18。对其机制进一步研究发现，Gasdermin D 可通过形成膜孔致细胞内钾离子外流，而这种钾离子外流足以抑制 cGAS 依赖性的 IFNβ 生成，从而揭示了 cGAS 又一调节机制。

图 1 cGAS-cGAMP-STING 通路示意图

2 cGAS-cGAMP-STING 信号通路在神经系统疾病中的作用

2015 年，Cox 等[18]原代培养证实，星形胶质细胞与小胶质细胞均表达有 cGAS，并且介导了 DNA 诱导的 I 型 IFN 表达。I 型 IFN 在神经系统疾病中具有抗病毒、调节神经免疫反应等重要作用。如重组 IFNβ 已被批准用于临床多发性硬化患者的治疗。这也提示了 cGAS-cGAMP-STING信号通路在神经系统疾病中的应用前景。本部分内容将从感染性神经系统疾病、神经退行性疾病和神经系统肿瘤等几方面分别介绍。

2.1 感染性神经系统疾病

单纯疱疹病毒性脑炎（herpes simplex viral encephalitis，HSE）是急性病毒性脑炎中最常见的一种。单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV-1）以双链 DNA（dsDNA）为其遗传物质，而 I 型 IFN 对于抑制中枢神经系统（central nervous system，CNS）内 HSV-1 感染至关重要。2016 年，Reinert 等[19]首次报道小胶质细胞可通过 cGAS-STING 通路诱导 I 型 IFN 反应对抗 CNS 内 HSV-1 感染。cGAS 与 STING 缺失小鼠在眼部感染 HSV-1 后，均可迅速侵入脑内发展为 HSE，存活率降低。有离体实验证实，星形胶质细胞与小胶质细胞均表达有 cGAS 及 STING 蛋白，且可在胞质 DNA 刺激下激活 cGAS-STING 信号通路，生成 IFN[18, 20]。但也有在体实验证实 HSV-1 感染激活的脑干 cGAS-STING 通路主要位于小胶质细胞中。小胶质细胞来源的 I 型 IFN 可通过旁分泌作用抑制神经元内 HSV-1 复制并诱导星形胶质细胞合成 I 型 IFN 参与抗病毒反应[19]。因此，给予 HSV-1 感染小鼠 STING 激动剂二甲基磺醌醋酸（5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid，DMXAA）治疗，可促进小鼠体内抗病毒反应，降低神经系统内病毒滴度，改善神经系统功能评分[21]。

此外也有报道发现，HSV-1 可直接作用于 cGAS 从而抑制 cGAS-cGAMP-STING 信号通路及其下游反应。HSV-1 的衣壳蛋白 UL37 具有蛋白脱酰胺酶活性，可催化人及小鼠cGAS分子中的天冬酰胺单氨基酸残基位点脱酰胺，导致 cGAS 催化 cGAMP 合成的能力降低，抑制了下游 I 型 IFN 固有免疫反应。与野生型 HSV-1 相比，UL37 脱酰胺缺陷的 HSV-1 可使小鼠产生更强烈的 cGAS- cGAMP-STING 依赖的抗病毒反应，降低脑内病毒滴度[22]。除此之外，有研究报道 HSV-1 衣壳蛋白 UL41 可通过其 RNase 活性降解 cGAS 的 mRNA，从而降低细胞内 cGAS 含量，逃避 cGAS/STING 介导的免疫反应[23]。这些发现均为我们深入研究 HSV-1 与宿主 cGAS-cGAMP-STING 信号通路之间的相互作用提供了线索。

除了已知的 DNA 病毒，最新研究表明某些 RNA 病毒，如寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）、西尼罗河病毒（West Nile virus，WNV）和乙型脑炎病毒（Japanese encephalitis virus，JEV）也可作用于 STING 及下游信号通路。Liu 等[24]利用果蝇研究发现，ZIKV 感染可通过激活果蝇脑内 NF-κB 促进 STING 的转录增加，STING 激活后可促进细胞内自噬反应从而限制 ZIKV 感染。通过 RNAi 选择性沉默神经元内，而非胶质细胞内的 STING 分子可显著加剧 ZIKV 感染。同样在人成纤维细胞上，ZIKV 可在 STING 蛋白的 78/79 位点即精氨酸/甘氨酸位点水解切割 STING，从而破坏 STING 及其下游通路介导的 I 型 IFN 免疫反应。WNV 和 JEV 病毒也可在相同位点水解切割人 STING 分子，助其逃避细胞抗病毒免疫反应[25]。由此可见，cGAS-cGAMP-STING 通路在保护机体，对抗 ZIKA 等病毒感染中具有重要作用。

2.2 神经退行性疾病

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，PINK1 蛋白激酶、泛素连接酶 Parkin 等基因突变与家族性 PD 有关。Sliter 等[26]发现，Parkin-/-缺失小鼠在急性或慢性线粒体应激刺激下循环 mtDNA 及组织内 cGAMP 升高，cGAS-STING 通路激活，血清 I 型 IFN 及炎性细胞因子上调。同样，临床无症状的 Parkin 突变携带者也可观察到循环血内促炎性细胞因子升高。而 StingGt/Gt突变缺失可显著抑制 Parkin-/-缺失小鼠在线粒体应激后的神经炎症反应、脑组织 PD 样神经变性以及肢体运动功能缺陷。这一结果首次阐明了线粒体应激、cGAS-STING 通路与 PD 病理之间的相互联系。进一步研究证实：mtDNA 可激活 cGAS-STING 通路，促进神经炎症反应。因此，抑制 cGAS-STING 途径或寻找减少 mtDNA 释放到胞质或循环中的方法可能对 PD 具有治疗价值。

传染性海绵状脑病（transmissible spongiform encephalopathies，TSEs）是由朊毒体引起的脑组织海绵状空洞化现象，同帕金森病、阿尔茨海默病一样同属于神经退行性疾病。朊毒体 ME7 与 poly IC 一起注射到小鼠海马中，使海马内 cGAS 表达升高[18]。单独给予 ME7 可使海马小胶质细胞和星形胶质细胞中 IFNβ 表达升高，以小胶质细胞中更为显著。而 STING-/-缺陷小鼠 ME7 注射后则无法产生 I 型 IFN 反应。采用分离培养方法可发现，ME7 注射小鼠的小胶质细胞内 TNFα 和 Cd68 等基因转录增加，而 STING-/-缺失可以抑制小胶质细胞的上述反应。因此，STING 介导的 I 型 IFN 反应在小胶质细胞的转录表型及神经炎症相关功能上具有重要的调节作用[27]。

共济失调-毛细血管扩张症（ataxia-telangiectasia，A-T）是由 A-T 突变（A-T mutation，Atm）引起的常染色体隐性遗传疾病，其特征在于小脑萎缩和进行性神经退行性变。Quek 等[28]在 Atm 缺失大鼠小脑浦肯野细胞、脊髓小胶质细胞以及运动神经元中发现胞质 DNA 大量积聚。同时，脊髓中可观察到 IFNβ、IL-1β 等炎性因子升高、运动神经元丢失以及小胶质细胞激活，与疾病进程中肢体麻痹的发病机制一致。Atm 基因可编码调节 DNA 双链断裂的蛋白激酶，因此其发病机制可能为 Atm 缺失导致神经元和小胶质中胞质 DNA 积累过多，进而激活 cGAS-STING 途径，导致细胞因子的大量生成，引发神经炎症反应，最终使神经元功能障碍或死亡，当然此假设仍需大量实验验证。

2.3 神经肿瘤

恶性肿瘤脑转移与各种肿瘤预后不良相关。染色体不稳定性（chromosomal instability，CIN）是肿瘤细胞的重要标志，也是肿瘤转移的主要驱动因素。最新研究显示，CIN 可引发肿瘤细胞对胞质 DNA 的自主反应进而促进肿瘤转移。CIN 高的肿瘤细胞内微核数量明显增多，微核破裂导致染色体 DNA 泄漏到胞质中，从而激活 cGAS-STING 信号通路和下游非经典 NF-κB 信号通路，促进肿瘤细胞转移。而通过 shRNA 降低 STING 表达可抑制 NF-κB 信号通路激活，并有效降低肿瘤细胞转移能力[29]。因此，肿瘤细胞可通过 cGAS-STING 及其下游的非经典 NF-κB 通路这一自主调节机制介导其转移。

除了以上机制，肿瘤细胞 cGAS 激活后也可通过非自主调节机制介导肿瘤细胞脑转移。Chen 等[30]首次发现乳腺癌和肺癌细胞可通过表达原钙黏附因子 7（protocadherin 7，PCDH7）促进肿瘤细胞-星形胶质细胞间形成缝隙连接。待缝隙连接形成后，肿瘤细胞可利用这些通道将第二信使 cGAMP 转移至星形胶质细胞内，激活星形胶质细胞 STING 通路，生成 IFNα 和 TNFα。作为旁分泌信号分子，这些细胞因子可进一步激活脑转移肿瘤细胞中的 STAT1和 NF-κB 通路，支持肿瘤的生长及其化学抗性。与之相应，Chen 等在脑转移肿瘤细胞中也检测到胞质 DNA 以及 cGAMP。值得注意的是，肿瘤细胞中 cGAS 缺失或星形胶质细胞中 STING 缺失均可阻断肿瘤细胞脑转移。同样，给予甲氯芬那酸、托纳博沙等药物阻断缝隙连接的形成可提高脑转移灶对化疗药物卡铂的敏感性。由此可见，cGAS-cGAMP-STING 信号通路可作为治疗恶性肿瘤脑转移的潜在靶点，具有较大应用前景。

2.4 其他神经系统疾病

神经炎症在创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）的病理生理过程中起重要作用。Karve 等[31]在 27 例 TBI 患者的尸检脑组织中发现，I 型 IFN 的表达量显著增加。在 TBI 小鼠上，IFNα 与 IFNβ 分别在造模后不同时间点升高，阻断 IFNα 与 IFNβ 的受体可抑制脑内 TNFα、IL-1β 及 IL-6 等炎性细胞因子释放，改善皮质病理损伤及肢体功能预后。同时，Abdullah 等[32]在 TBI 模型上进一步发现 STING 信号通路介导了 I 型 IFN 的产生及相关神经炎症反应。TBI 患者在受伤 6 h 后，脑中 STING 转录增加，而 TBI 小鼠在造模后 24 h也观察到脑中 STING 表达增多，且主要位于神经元与星形胶质细胞中。STING 敲除后，可显著抑制 TBI 小鼠星形胶质细胞激活，促炎性细胞因子释放，LC3 和 p62 等自噬标志物表达升高，减小脑损伤体积。综上所述，STING 及其介导的 I 型 IFN 信号通路参与了 TBI 后的组织损伤，而 STING 也可作为 TBI 后的潜在干预靶点。

多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是一种以中枢神经系统脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫性疾病。小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）是研究 MS 的动物模型。Lemos等[33]在 EAE 模型小鼠上，静脉给予 DNA 纳米颗粒（DNA nano-particles，DNPs）激活 STING 信号通路可显著延缓 EAE 进程及病情严重程度。DNPs 通过激活 STING 可抑制 EAE 小鼠 CNS 内效应 T 细胞浸润。且 DNPs 的治疗作用依赖于 STING 和 IFNα/β。系统给予 STING 通路的激动剂 c-diGMP 也显示有延迟 EAE 病程等治疗效果。除此之外，FDA 批准的抗病毒药物更昔洛韦（ganciclovir，GCV）被证实也可作用于 STING 信号通路，抑制小胶质细胞激活，降低 EAE 小鼠的发病率与死亡率。并且，GCV 对 EAE 小鼠神经炎症的抑制作用依赖于功能性 STING 分子[34]。这些发现均揭示了 STING/IFN 通路在调节自身免疫反应中的重要作用，STING 激动剂也有望成为一类新的免疫调节药物。

3 问题与展望

近些年来，关于 cGAS-cGAMP-STING 信号通路在神经系统中的研究进展迅速，同时也明确其在神经系统病理过程中的重要作用。但关于 cGAS-cGAMP-STING 信号通路在神经系统中的调节机制仍需进一步研究。已发现的 DNA感受器有 cGAS、ZBP1 和 AIM2 等，在神经系统中，各 DNA 感受器之间是否存在相互作用，相互调节？其相互作用机制是什么？虽然星形胶质细胞与小胶质细胞均表达有 cGAS，但在不同细胞类型中，cGAS-cGAMP-STING 信号通路是否介导不同的生理病理反应？另外，关于cGAS-cGAMP-STING 信号通路在神经系统发育、外周神经系统疾病中的研究较少，这些领域也值得我们继续探索。深入揭示 cGAS-cGAMP-STING 信号通路在神经系统中的作用，有望为临床疾病寻找新的治疗靶点。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2019.05.009

国家自然科学基金（81500946）；上海交通大学医学院转化医学协同创新中心合作研究项目（TM201827）

周君梅，Email：junmei_zhou@139.com

2019-06-13