大黄附子合小承气汤对脓毒症患者胃肠功能及炎症因子的影响

魏凤琴，吕 健，孟 浩，倪海滨

(南京中医药大学附属中西医结合医院，江苏 南京 210028)

脓毒症是指明确或可疑的感染引起的全身炎症反应综合征，是临床常见的急危重症，病死率为25%～50%[1]。脓毒症患者在病情进展过程中最易损害的靶器官为胃肠道，而胃肠道也是多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的重要启动器官之一[2]。临床过程中，脓毒症患者一旦出现胃肠功能障碍，往往提示病情恶化或预后欠佳[3-5]，若能有效改善患者的胃肠功能障碍，则脓毒症的病死率会降低，其预后也将得到进一步改善[6]。西医在保护胃肠功能方面的干预措施相对有限[7]。多项研究发现，通腑泻下方药可改善重症患者的胃肠功能，调节机体内环境[8-10]。大黄附子汤和小承气汤同出自《伤寒杂病论》，是泻下通腑的经典代表方剂。本研究观察了大黄附子汤与小承气汤的合方治疗早期脓毒症胃肠功能障碍患者的疗效，以期探索脓毒症治疗的新模式。

1 临床资料

1.1 诊断标准 脓毒症诊断参考美国危重病医学会(Society of Critical Care Medicine，SCCM)联席会议制定的最新标准[11]和中华医学会重症医学分会制定的《中国严重脓毒症/脓毒症性休克治疗指南(2014)》[12]。胃肠功能障碍的诊断参考欧洲危重病学会(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)提出的急性胃肠损伤(acute gastrointestinal injury，AGI)分级判断标准[13]。

1.2 纳入标准 ①同时符合脓毒症诊断标准和胃肠功能障碍诊断标准；②年龄≥18岁；③患者或家属签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①已知明确对本方中某中药成分过敏者；②拒绝配合重症监护室基础治疗者(如拒绝气管插管、拒绝胃管及尿管置入)；③不具备肠内营养条件者；④非脓毒血症并发的胃肠功能障碍的患者；⑤合并消化道出血、消化道肿瘤或有胃肠道手术史的患者；⑥妊娠或哺乳期的女性患者；⑦合并精神障碍者。

1.4 一般资料 本研究的对象均来自南京中医药大学附属中西医结合医院重症监护室2016年1月1日至2017年12月31日收治的患者。将符合纳入标准的50例患者随机分为两组。对照组25例，男14例，女11例；年龄61～83岁，平均年龄(74.28±5.29)岁。治疗组25例，男13例，女12例，年龄63～81岁，平均年龄(74.76±4.26)岁。两组患者性别、年龄比较，差异均无统计学意义(性别：χ2=0.081，P=0.777；年龄：t=-0.353，P=0.725)；两组患者感染部位和合并症比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者感染部位和合并症比较

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 参考文献[12]给予西医常规基础性治疗方案，包括吸氧、胃肠减压、监测生命体征等基础护理治疗措施，给予抗感染，抑酸护胃，液体复苏，调节水、电解质、酸碱平衡等药物。AGI分级评估在24 h内完成，早期肠内营养在48 h内完成。

2.1.2 治疗组 基础治疗同对照组，同时在患者液体复苏后24 h予口服大黄附子合小承气汤(南京中医药大学附属中西医结合医院药剂科提供)，不能口服者给予鼻饲。方药组成：制附子12 g，生大黄、炒枳实各9 g，厚朴6 g，细辛3 g。采用颗粒剂，用50 mL热水冲服，每日1剂，早晚分服。应急措施：若患者超过3 d无排便，给予开塞露灌肠。中药干预疗程为2周，观察时间窗结束后2组给予对等的西医基础治疗。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 感染部位及合并的基础疾病情况观察 患者入院时综合评估感染病位，对不能确诊感染部位者，在后期明确后仍计入相关感染部位，但需排除院内感染。

2.2.2 AGI分级 按文献[13]方法评估患者入院后24 h内及经治疗72 h后的AGI分级情况。 AGI分为4级：Ⅰ级，胃肠道功能障碍或衰竭风险较大；Ⅱ级，胃肠功能紊乱，且需要干预措施恢复胃肠功能；Ⅲ级，胃肠功能衰竭，经干预措施仍不能恢复胃肠功能；Ⅳ级，胃肠功能衰竭，且危及生命。

2.2.3 胃肠功能障碍评分 按文献[14]方法将胃肠功能障碍分为4级：无胀气，肠鸣音正常，计0分；胀气，肠鸣音减弱，计1分；高度胀气，肠鸣音消失或几乎消失，且腹内压升高，计2分；非结石性急性胆囊炎、急性胰腺炎、麻痹性肠梗阻、应激性溃疡出血，计3分。

2.2.4 急性生理学及慢性健康评估Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)评分 APACHE Ⅱ评分[15]由A、B、C 3项组成。A项为急性生理学评分，共13项指标，根据偏离正常值的程度分别计0～4分；B项为年龄评分，共5个等级，分别计0、2、3、5、6分；C项为慢性健康状况评分，急诊手术或未手术治疗者计5分，择期手术计2分。APACHE Ⅱ评分理论最高值为71分，评分越高，风险越大，死亡率越高。

2.2.5 序贯器官衰竭评估(sequential organ failure assessment，SOFA)评分 按文献[16]方法对呼吸、心血管等6项器官功能进行评估，每项评分范围0～4分。任意一项器官功能评分≥2分，即诊断为该器官功能障碍；评分≥3分即诊断为该器官功能衰竭。

2.2.6 炎症指标检测 治疗前后分别检测白细胞(white blood cell， WBC)、高敏C-反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein， hs-CRP)、降钙素原(procalcitonin， PCT)水平。采用胶体金比色法检测PCT水平。

2.2.7 住院总时间和病死率观察 统计两组患者住院总时间和死亡人数。病死率=死亡人数/组总人数×100%。

3 结果

3.1 两组患者治疗前后AGI分级比较 与治疗前比较，治疗72 h后，对照组AGI分级无明显变化(P>0.05)，治疗组AGI分级明显降低(P<0.05)；两组治疗前后AGI分级差值比较，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组AGI分级较对照组明显改善。见表2、表3。

表2 两组患者治疗前后AGI分级比较

表3 两组患者治疗前后AGI分级差值比较

3.2 两组患者治疗前后胃肠功能障碍评分、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分比较 两组患者治疗前胃肠功能障碍评分、APACHE Ⅱ和SOFA评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，两组患者治疗后胃肠功能障碍评分、APACHE Ⅱ评分和SOFA评分均显著降低(P<0.05)，且治疗组患者3种评分下降程度均显著大于对照组(P<0.05)。见表4。

3.3 两组患者治疗前后WBC、hs-CRP、PCT水平比较 两组患者治疗前WBC、hs-CRP和PCT水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，两组患者治疗后WBC、hs-CRP和PCT水平均显著降低(P<0.05)，且治疗后三者降低程度均显著大于对照组(P<0.05)。见表5。

3.4 两组患者住院时间和病死率比较 治疗组病死0例，对照组病死3例，两组病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。对照组患者住院时间为(17.72±5.93)d，治疗组患者住院时间为(15.36±5.39)d，两组住院时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 两组患者治疗前后胃肠功能障碍评分、APACHE Ⅱ评分和SOFA评分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

表5 两组治疗前后WBC、hs-CRP、PCT水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

4 讨论

脓毒症多由感染引起，机体炎症反应系统被激活，释放多种因子，涉及机体多个脏器，是临床常见危急重症。胃肠道最易因炎症递质浸润、黏膜缺血而受到损伤，加之胃肠道又是人体内的“储菌库”，故在胃肠道功能障碍时，又可促进脓毒症的发生发展，加速破坏免疫功能，使得感染加重且难于控制，从而导致MODS的发生[13，17]。因此，胃肠道功能的保护和调整在脓毒症患者的综合治疗上具有极其重要的意义。

中医学根据脓毒症的临床表现及病程发展，可将其归属为“外感热病”“温毒”等范畴。中医认为，人体正气虚弱时，邪毒容易入侵，与内积的瘀血、痰浊等合而产生毒热。临床治疗以清热解毒、通腑泻下为主要治则。脓毒症患者常因毒热内盛、瘀毒内阻等致使气机郁滞、通降失调。脾胃为后天之本，同属中焦，是人体之枢纽，是调节五脏气机的关键。胃与大肠同属阳明，传化物而不藏，六腑以通为用，胃肠则以气机通降为顺，上下交通，清阳升而浊阴降，反则浊阴逆位，气机郁滞势必会出现胃肠功能障碍，如脘腹胀满，矢气不通，不排便，甚至反流呕吐等表现。

大黄附子汤由大黄、附子、细辛3味药组成，小承气汤由大黄、枳实、厚朴3味药组成，两方同源于张仲景的《伤寒杂病论》。大黄为两方共同用药，当为君药，其味苦性寒，是最常用的攻下药，具有泻下攻积、荡涤胃肠、解毒消痈、利湿退黄、化瘀通经之功用。附子辛甘大热，具有回阳救逆、补火助阳、温补脾肾、逐风驱寒湿之功。细辛辛温，能够祛风散寒、通窍止痛、温肺化寒饮。枳实破气消积、化瘀除痞；厚朴行气消积、降逆燥湿。诸药合用，共奏泻下通腑之功。现代药理研究表明，大黄具有良好的抗菌、导泻及调整肠道菌群平衡的作用[18-19]。附子含有次乌头碱等多种生物碱，具有强心、抗休克、升压、扩张外周血管、抗炎及镇痛等作用[20]。细辛有强心、抗心肌缺血、升高血压作用[21]。枳实、厚朴中有效成分能够改善胃肠运动功能，抑制炎症细胞因子的释放[22-23]。

APACHE Ⅱ评分是临床上运用最广泛、最权威的重症患者病情评价系统，主要包括急性生理学评分、年龄评分和慢性健康状况评分3个部分[24]，理论总分为71分，患者病情越重则评分就越高，若动态监测APACHE Ⅱ评分，则可及时准确反映预后，并在一定程度上有效预测患者病情[15]。SOFA评分包括对呼吸、心脏、肝脏、血液、神经、肾脏等6个器官或系统的观察，大多是容易获取的相关指标，临床上常用其评估MODS的发生发展情况，同时SOFA评分还能相对可靠地反映住院病死率[16]。

WBC、CRP、PCT是目前临床常用的反映炎症水平的相关检测指标。WBC是最常用、最传统的诊断感染的指标，当机体遭受细菌感染时，会释放出大量的炎症递质进入到外周血循环，使得血液中WBC总数增加。临床上，WBC的实际检测结果容易受年龄、药物、肿瘤、激素等多种因素的影响，故该指标对感染造成的炎症判断缺乏灵敏性和特异性[25]。hs-CRP是一种主要由肝脏生成的非特异性炎症反应因子，在各种感染性疾病及自身免疫性疾病中均能迅速升高，通常是在细胞损伤的6～8 h内大量分泌，并在48～72 h内达到峰值，因此对细菌感染缺乏特异性，但其敏感性优于WBC[26]。PCT是生理情况下在外周血中含量极少的一种功能蛋白，当机体遭受细菌感染时，甲状腺、肺脏、肠道、肝脏等器官中淋巴细胞被炎症递质激活，分泌合成并且释放入外周血，使得其水平升高。目前普遍认为，PCT对细菌感染具有较高的敏感性和特异性，其水平的高低可以反映感染的严重程度[27]。有学者认为，血清WBC、CRP、PCT水平与脓毒症患者病情严重程度密切相关，同时联用3项指标检测时敏感度、特异度和准确度均最高，亦就是其水平越高，患者病情越严重，预后也越差[28]。

本研究结果表明，对于脓毒血症患者的治疗，在基础治疗的基础上辅以泻热通腑的大黄附子汤合小承气汤，能够显著降低患者胃肠功能障碍评分、APACHE Ⅱ评分和SOFA评分，显著降低患者血清WBC、CRP、PCT水平，且3种评分降低程度和3种炎症因子降低程度显著大于对照组(P<0.05)。与对照组比较，治疗组患者住院时间和病死率具有降低趋势。综上所述，胃肠功能障碍是脓毒症患者常见的临床表现，基于中医“六腑以通为用”的理论，早期应用大黄附子汤合小承气汤，可促进胃肠蠕动，改善胃肠功能障碍，有减少住院时间和降低病死率的趋势。其作用机制可能与降低炎症因子水平，提高胃肠黏膜血流灌注有关。至于是否与加速细菌和毒素排泄，维持肠道菌群稳定有关，还有待进一步探讨。