在慢性肾病管理平台架构下探讨“益肾清利泄浊方”治疗慢性肾脏病5期的疗效及安全性＊

张 露，高 坤，陈继红，赵 静，刘利华，刘 琼，严 谨，孙 伟

（南京中医药大学附属医院江苏省中医院肾内科 南京 210029）

慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）已成为全球突出的公共卫生问题。据文献报道我国成年CKD的患病率为10.8%，据此估算我国现有CKD患者将达到1.2亿例[1]。根据发达国家的统计，CKD患者中约有2%患者会进入CKD5 期，即终末期肾病阶段[2,3]。CKD5期患者心脑血管疾病、感染、电解质紊乱等并发症发生率高，生活质量差，死亡率居高不下,需要通过透析或肾移植治疗来维持生命；按照每例CKD5 期患者透析治疗年花费10万元人民币计算，我国每年将为这些患者的透析支付2 400亿元人民币，给患者家庭和社会带来沉重的负担[4]。因此，寻找有效的治疗办法，保护CKD5 期非透析患者的残余肾功能，延缓其进入肾脏替代治疗时间，减少并发症，提高生活质量，一直都是肾脏病学术界的研究热点，然而目前尚缺乏有效干预手段。CKD 属于中医学癃闭、水肿、肾劳、关格、等病证范畴。CKD病机为“本虚标实”，肾虚为本，湿、热、瘀、痰饮和浊毒等为标。针对“肾虚湿（热）瘀”的病机，江苏省中医院肾病学科带头人孙伟教授提出了“益肾清利，和络泄浊”是治疗CKD患者的大法[5]。我们既往的研究提示该法能够有效延缓CKD2-3期患者的进展，但在CKD5 期非透析患者中的治疗价值仍需进一步探讨[6-8]。本研究拟通过江苏省中医院肾内科临床-科研-慢病管理数据平台内提取真实世界数据，探讨益肾清利泄浊方在CKD5期非透析患者一体化治疗中的重要价值，为CKD5期非透析患者的治疗提供新策略。

1 资料与方法

1.1 诊断标准及中医辨证分型标准

诊断标准及分级参照2012年KDIGO（改善全球肾脏病预后组织）慢性肾病评估与管理临床实践指南[9]，符合CKD诊断标准，且符合CKD5期分期标准，即估算肾小球滤过率（Estimated Glomerular Filtration rate，eGFR）（15 mL·min-1）。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：符合CKD5期诊断标准；临床资料完整可靠；年龄18-80 岁，性别不限，配合研究并签署之情同意书。排除标准：急性肾损伤；已进行肾脏替代治疗者；依从性差不能规律随访者；使用激素及免疫抑制剂；妊娠、准备妊娠或哺乳期妇女；合并恶性肿瘤者。

1.3 一般资料

本研究经江苏省中医院伦理委员会批准。2010年10月1日-2019年1月31日在江苏省中医院肾内科临床-科研-慢病管理数据平台内的有随访记录的CKD5 期患者共203 例，其中随访超过6 个月患者共126例（62%）纳入数据分析。

1.3.1 患者的人口学特征和基线数据

在126例患者中，男性76名，女性50名，男女比例为1.52 平均年龄为59.1 岁，平均BMI 22.9（kg/m2）；入组患者的平均eGFR 10.7 mL/min/（1.73 m2）；基线血压控制良好，平均收缩压136.4 mmHg,平均舒张压82.6 mmHg；存在轻度贫血，平均血红蛋白96.9 g·L-1；血糖水平控制良好，平均糖化血红蛋白水平为5.4%；营养状况良好平均血白蛋白水平为96.9 g·L-1；无明显钙磷代谢代谢紊乱，平均血钙水平为2.2 mmol·L-1,平均血磷水平为1.5 mmol·L-1（表1）。

1.3.2 原发病因分析

在126 例CKD5 期患者中：有9 例原发病未填写，剩余117 例患者原发病分布情况中排名前3 位的原发病为高血压病的患者有47 例，占总人数的54.02%；其次为糖尿病肾病23 例，占25.28%；原发性肾小球病的患者有26例，占总人数的29.9%（表2）。

表1 人口学特征及基线数据

表2 CKD患者原发病因分布情况

1.3.3 中医证型分布情况

在126 例CKD5 期患者中：有1 例中医证型未填写，剩余125例中，脾肾气虚证患者为117例，占总人数93.60%；血瘀证患者为100 例，占总人数80.00%；湿浊证患者为77例，占总人数61.60%（表3）。

1.4 治疗方法

基础治疗采用CKD一体化治疗方案：优质低蛋白饮食配合复方α-酮酸、控制血压、血糖，纠正贫血、纠正酸碱平稳失调及水电解质紊乱，配合其他中成药治疗（保肾片、甲花片等）。在126例患者中有34例合并用药情况未填写，余92 例合并用药情况如表4 所示。中药治疗给予益肾清利活血方，方药组成：生黄芪30 g，潞党参15 g，炒白术15 g，苏梗12 g，炒当归15 g，川芎15 g，石韦20 g，虎杖20 g，积雪草30 g，六月雪30 g，土茯苓30 g，泽兰15 g，泽泻15 g，厚杜仲20 g，桑寄生15 g，怀牛膝15 g，川断15 g，制大黄6 g，随证加减。临床加减如下：阳虚甚者，症见畏寒肢冷，夜尿频多，面色晄白，加用淡干姜10 g、制附片10 g；阴虚明显者，症见面部烘热，头晕耳鸣，腰膝酸软，口干，舌红苔少，去潞党参，改用太子参15 g，加用制黄精15 g、女贞子15 g、旱莲草15 g；湿浊证明显者，症见纳呆腹胀，身重困倦，舌苔厚腻，加用晚蚕沙（包）20 g、干荷叶20 g、藿香15 g、佩兰15 g；兼湿热证者，症见口干口苦，脘腹胀满，口中粘腻，舌苔黄腻，加川黄连3 g、车前草15 g；血瘀证明显者，症见肌肤甲错、皮下瘀斑、舌质暗，加鬼箭羽20 g、三棱15 g、莪术15 g；水肿较甚者，加玉米须30 g、猪苓15 g、车前子40 g。发生足趾等关节肿痛等痛风症状者，加威灵仙20 g、青风藤20 g、海风藤20 g、络石藤20 g；外感者，加银花、连翘各15 g；纳差者，加炒麦芽15 g、神曲15 g；蛋白尿明显者，加用白花蛇舌草30 g、蜀羊泉30 g；血尿明显者，加大小蓟（各）15 g、仙鹤草各30 g。汤药由患者按照江苏省中医院统一煎药标准自行煎制，200 毫升/次，每日2次。

表3 中医证型分布情况

表4 合并用药情况

1.5 观察指标

每1 个月检测SCr、BUN、eGFR、HGB、ALB、Ca、P变化，共随访6 个月。Hb 检测方法：清晨空腹抽取肘静脉血3 mL，XN-10[B3]型全自动血液分析仪（生产商：SYSMEX）检测；SCr、BUN和ALB检测方法：清晨空腹抽取肘静脉血3 mL，分离血清，全自动生化分析仪（美国Beckman公司，型号：ACL5800）检测各生化指标。采用CKD-EPI 公式计算eGFR，即：eGFR=a ×（Scr/b）c ×（0.993）年龄。a：根据性别、人种分别采用如下数值，黑人女性=166，男性=163；白人及其他人种女性=144，男性=141；b：女性=0.7，男性=0.9；c：女性SCr ≤0.7 mg·dL-1=-0.329，Scr＞0.7 mg·dL-1=-1.209；男性SCr ≤0.7 mg·dL-1=-0.411，SCr＞0.7 mg·dL-1=-1.209。

1.6 统计学方法

采用SPSS23.0进行统计分析，对服从正态分布数据`x±s表示，两组治疗前后比较采用配对资料t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果分析

在6 个月随访期内，比较治疗前后残余肾功能（Scr、BUN、eGFR）、收缩压、舒张压、HGB、ALB、Ca、P变化情况以及血常规、肝功能等安全性指标，具体数据分析如下：

2.1 主要指标

在6 个月观察期内该组患者病情稳定，肾功能显著改善，未出现肾功能恶化需要肾脏替代治疗者，也无因心血管并发症等需要住院治疗患者。分别对BUN、Scr和eGFR等肾功能指标进行分析，在6个月观察期末BUN为23.0 mmol·L-1,与基线数据（21.4 mmol·L-1）比较无显著变化（P=0.328）；Scr 在随访期第1 月（414.7 umol·L-1）、第2 月（405.9 umol·L-1）、第3 月（410.8 umol·L-1）与较基线（478.1 umol·L-1）显著下降（P＜0.05），在6个月观察期末（452.7 umol·L-1）与基线比较无显著性差异（P=0.636）。eGFR 在观察期第1月（13.2 mL/min/1.73 m2）、第2 月（15.0 mL/min/（1.73 m2）以及第6个月（17.2 mL/min/m2）与基线数据（10.7 mL/min/1.73 m2）比较有显著性差异（P＜0.05）(表5，图1)。

表5 肾功能相关指标变化情况（*P＜0.05）

图1 肾功能变化情况（A）BUN，（B）Scr，（C）eGFR，*P＜0.05

2.2 24小时尿蛋白

在6 个月的观察期末24 小时尿蛋白定量为1.7 g与基线数据（2.1 g）比较无显著性变化（P＞0.05）（图2）。

图2 24小时尿蛋白定量变化情况

2.3 血红蛋白

在6 个月的观察期末Hb 为96.6 g·L-1与基线数据（97.0 g·L-1）比较无显著性变化（P＞0.05）（图3）。

图3 血红蛋白变化情况

2.4 血清白蛋白变化情况

在6个月观察期末，血清白蛋白为40.3 g·L-1，与基线数据（37.9 g·L-1）比较无显著性变化（P＞0.05）（图4）。

图4 白蛋白变化情况

2.5 血清钙变化情况

在6 个月的观察期内，血清钙无显著性变化（P＞0.05）（图5）。

2.6 血清磷变化情况

在6个月的观察期末血清磷值为1.6 mmol·L-1，与基线数据（1.5 mmol·L-1）相比无显著性变化（P＞0.05）（图6）。

2.7 血压变化

在6个月的观察期末，平均收缩压为134.6 mmHg，平均舒张压为81.4 mmHg与基线数据比较均无显著性变化（P＞0.05）（图7）。

2.8 安全性评价

CKD5期的患者不良事件（包括白细胞计数异常、血小板异常、中性粒细胞比率异常，AST 异常，ALT 异常，血钾升高）进行发生率统计，在随访期内无严重不良反应，15 人次发生高血钾，经内科处理均能得到控制。结果如表6所示：

3 讨论

图5 血清钙变化情况

图6 血清磷变化情况

图7 血压变化情况

各种原因导致的CKD 随着病情的进展都不可避免进入CKD5期，需行肾脏替代治疗，给社会及家庭带来沉重的负担[3]。对于CKD5 期患者开始行维持性血液透析的时机存在较多争议。近来，越来越多的证据证明早期透析并不能降低死亡率。一项来自新加坡的研究提示早期透析（eGFR＞10 mL/min/(1.73 m2）比较晚进入透析组（eGFR＜5 mL/min/(1.73 m2）有更高的死亡率[10]。因此保护CKD5期患者的残余肾功能，延缓其进入肾脏替代治疗的时间具有十分重要的意义。CKD5期非透析患者各系统症状较为突出，且并发症多，死亡率高，治疗较为棘手。目前主要的治疗手段包括[11]：低蛋白饮食联合复方α酮酸为核心的营养治疗，控制血压，纠正糖脂代谢紊乱，维持水电解质酸碱平衡，纠正贫血，纠正矿物质与骨代谢紊乱以及必要的心理干预等。然而许多研究已经提示上述一体化治疗的获益并不明显，eGFR仍以每年3-5 mL·min-1的速度下降[12]。

表6 CKD5期的患者不良事件

中医学认为慢性肾脏病气虚证为本，瘀血、浊毒、湿热证为标，涉及肾肝、脾胃、肺、膀胱、三焦等脏腑[13]。孙伟教授以“肾虚湿热瘀毒”立说认为脾肾亏虚是肾脏病根本，湿热瘀毒潴留是中医病机的基本环节，治疗上提倡益肾健脾同时配合清利活血、泄浊解毒之法，共奏扶正祛邪之功，在临床中西医结合治疗CKD过程中积累了一定的经验[14,15]。该方黄芪、党参、白术、苏梗健脾益气，顾护后天之本；川芎、当归活血养血，补而不滞；积雪草、虎杖、石韦清利湿热，活血化瘀；怀牛膝，杜仲、桑寄生、川断补益肾气，温而不燥。土茯苓、六月雪、制大黄、泽兰、泽泻利水泄浊，推陈致新。诸药相合，共奏“益肾清利、和络泄浊”之功。近来我们开展了多项评价“益肾清利合络泄浊”法干预慢性肾脏病的临床研究，研究该方提示能够有效延缓CKD2-3 期患者的进展[6-8]，但在CKD5期中的治疗价值仍需进一步探讨。

评价中医药在CKD5期中的治疗价值的临床研究较少。最近的陈亚州等通过一项回顾性的临床研究发现，“益肾健脾祛瘀泄浊法”能够在一年观察期内显著改善肾脏功能，延缓CKD 进展，并且在一定程度改善患者营养状况，提高了患者生活质量[16]。本研究通过提取本中心慢性肾脏病管理平台上CKD5期患者的数据，该组患者基线eGFR 为10.7 mL/min/(1.73 m2)，主要原发病为高血压肾病，糖尿病肾病和原发性肾小球疾病，平均24 h 尿蛋白定量达1.7 g，有较高的疾病进展风险，经中西医结合干预在6个月的随访期内，该组患者无进入肾脏替代治疗者，也无心脑血管并发症发生。观察期末与基线比较eGFR 显著改善，甚至部分患者由CKD5期又逆转为CKD4期。因此，笔者认为益肾清利活血方配合基础治疗能够有效保护残余肾功能，显著延缓CKD5期的进展，延迟CKD进入肾脏替代的时间。在次要指标方面，24 h 尿蛋白定量，收缩压，舒张压，血红蛋白，血清白蛋白，血钙，血磷等指标在观察期内无显著变化，并未出现严重的肾性贫血，营养不良，严重的矿物质与骨代谢紊乱。在安全性方面，观察期内未出现严重不良事件，其中有15人次出现轻度高钾血症，经内科降钾处理均恢复正常。

但是，本病例资料来自真实世界的病例随访系统，患者依从性较差，病例脱落比例较大，可能存在患者选择偏倚；该研究的数据均来源于我院慢性肾病管理系统，设计为自身的前后对照，缺少外部单纯西医治疗组对照；规律随访时间较短，6个月观察期内未观察到肾脏替代治疗，死亡，心血管并发症等终点事件。因此，该研究可能存在一些混杂偏倚因素影响了结论的可靠性。但是，益肾清利活血方在CKD5 期非透析患者治疗有效保护残余肾功能，延缓进入透析时间，在该研究中展现了良好应用前景。未来需要有大规模、多中心的随机对照临床研究进一步证实益肾清利活血方在CKD5期非透析患者中的治疗价值。