基于灰阶超声的影像组学模型预测乳腺癌新辅助化疗效果

李蔓英，李 彬，罗 佳，梁瑾瑜，潘福顺，郑艳玲*，谢晓燕

(1.中山大学附属第一医院超声医学科，2.临床研究中心，广东 广州 510080)

表1 乳腺癌病灶基于灰阶超声的影像组学特征

图1 53例患者1 044个特征的相关系数矩阵 图2 Lasso筛选变量二项式偏差图

乳腺癌发病率占女性恶性肿瘤的首位，且发病率逐年上升[1]。Meta分析[2]结果表明，约2/3的接受新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy， NACT)的乳腺癌治疗后有临床应答，保乳机会明显增加，但与传统辅助化疗相比较，远期复发风险和患者死亡率并无明显改善；约1/3乳腺癌NACT后临床无应答，导致肿瘤细胞耐药、病情进展或贻误手术时机。目前临床缺乏预测NACT效果的方法。影像组学可用于鉴别乳腺良恶性病灶、预测乳腺癌的分子分型等[3-5]。本研究探讨基于灰阶超声的影像组学模型预测乳腺癌NACT疗效的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年1月—2017年12月于中山大学附属第一医院接受NACT的53例乳腺癌患者，均为女性，年龄28～71岁，平均(44.8±8.9)岁；病灶最大径1.6～7.8 cm，平均(4.14±1.77)cm。纳入标准：①经粗针穿刺活检病理确诊为乳腺浸润性导管癌，并完成6～8个疗程NACT；②NACT前2周内接受乳腺常规超声检查。排除标准：①病灶过大，超出超声探头测量范围，灰阶超声图像未显示病灶边界(包括非肿块型乳腺癌)；②入组前接受乳腺癌放化疗等。

1.2 仪器与方法 采用Philips iU22或Mindray DC8超声诊断仪，探头频率5～12 MHz、3～12 MHz及2～5 MHz。根据乳腺病灶特点选择适当频率、深度、焦点、增益及时间增益补偿曲线，以达到最佳灰阶超声成像质量。对每个乳腺病灶选取最大长轴切面的声像图，以DICOM格式存储。

1.3 化疗效果评价 于化疗前2周内及结束化疗2周内行影像学检查，包括MRI、CT、PET/CT等。由2名具有3年以上工作经验的放射科医师根据影像学资料对化疗前后乳腺病灶大小进行评价。依据影像学实体瘤疗效评估标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)[6]，将目标病灶消失或最大径缩小>30%定义为临床应答；目标病灶最大径增大或缩小未达30%或出现新病灶定义为临床无应答。

1.4 影像组学特征提取与建模 由2名具有5年以上工作经验的超声科医师在不知晓临床资料的情况下分析声像图。釆用A.K.软件勾画病灶ROI，提取1 044个影像学特征(表1)，经分析处理得到各特征的定性或定量描述。对所得影像学特征进行均一化，获得每例患者的特征矩阵(图1)，采用R语言中Lasso分析进行特征降维，参数Lambda选择1倍标准差大小，筛选出11个特征变量(图2)；再根据赤池信息量准则(Akaike information criterion， AIC)进行逐步Logistic回归分析，最终将6个特征(cluster shade_angle135_offset9、GLCM Entropy_All Direction_offset1_SD、Short Run Emphasis_All Direction_offset3_SD、Correlation_All Direction_offset1_SD、Inverse Difference Moment_angle90_offset1及Cluster Shade_All Direction_offset5_SD)纳入Logistic回归模型。依据模型计算得到每个病灶的影像学评分(图3、4)。Logistic回归得到预测模型的校准曲线见图5，AIC为55.40。

1.5 统计学分析 采用R语言(3.3.1版)统计分析软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较釆用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验。采用Hosmer-Lemeshow检验对模型的拟合度进行分析。以ROC曲线评价模型预测乳腺癌NACT效果的效能。以组间相关系数(intraclass correlation coefficient， ICC)评价医师间评价结果的一致性：ICC≥0.80为一致性高，0.50≤ICC<0.80为一致性中等，ICC<0.50为一致性差。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

53例乳腺癌中，NACT后临床应答32例，21例临床无应答，其间患者年龄、绝经比例、分期及分子分型差异均无统计学意义(P均>0.05)；声像图示病灶最大径、内部回声、钙化、边缘、后方回声及形态差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表2、3。一致性检验结果显示，观察者间ICC为0.74～0.91。

Logistic模型Hosmer-Lemeshow拟合优度检验示模型拟合效果良好(P=0.296)。该模型预测乳腺癌NACT后临床应答的AUC为0.88[95%CI(0.78,0.99)]，敏感度0.88，特异度0.81，见图6。

3 讨论

NACT已成为治疗局部进展期乳腺癌的重要手段，不仅可缩小病灶、获得手术或保乳机会，同时可降低肿瘤分期，评价肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，便于术后辅助治疗方案的决策等。目前多采用影像学检查手段评估乳腺癌NACT效果，包括PET/CT、MRI、CEUS和弹性超声等[7-10]。实际工作中，如何在制定治疗决策前通过现有影像学资料预测NACT效果，以尽早发现无临床应答乳腺癌，是亟待解决的临床问题。超声检查具有成本低、可重复、操作便捷等优点，可用于评价NACT效果。但本研究结果显示，NACT后临床应答与无应答乳腺癌病灶声像图所示最大径、内部回声、钙化、边缘、后方回声、形态差异均无统计学意义，提示二维超声所提供的可供肉眼识别的影像学特征对预测NACT效果的价值有限，且可能具有一定主观性。

表2 NACT后临床应答组与临床无应答组乳腺癌患者临床资料比较

注：分期及分子分型均依照2017年美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network， NCCN)指南；HER2：人表皮生长因子受体-2；TN：三阴性

图3 乳腺癌患者，30岁，NACT后临床应答 病灶灰阶声像图(A)及ROI示意图(B)，影像学评分为4.217 图4 乳腺癌患者，31岁，NACT后临床无应答 病灶灰阶声像图(A)及ROI示意图(B)，影像学评分为-7.439

图5 预测模型的校准曲线 图6 模型预测乳腺癌NACT疗效的ROC曲线

影像组学可通过数据技术高通量提取图像中的大量定量特征，并与临床结局相结合，筛选出若干特征，建立可在实际应用中解答临床问题的预测模型，实现定性到定量的转变。Braman等[5]通过提取乳腺癌动态增强MRI纹理特征来预测乳腺癌NACT效果，采用多种机器学习分类器进行降维并建模，筛选出合适的模型，在训练组内最大AUC达0.78±0.03。已有研究[11-12]报道，A.K.软件可用于预测肝细胞癌早期复发及鉴别甲状腺良恶性病灶。本研究选取53例接受NACT的乳腺癌患者，于化疗前行灰阶超声检查，采用A.K.软件勾画病灶ROI并提取影像组学特征，采用Logistic回归分析进行特征降维，最终筛选出6个声像图特征作为变量建立模型；ROC曲线结果显示，该模型预测乳腺癌NACT后临床应答的AUC为0.88，预测NACT效果不亚于Braman等[5]的模型。用于建模的6个特征中，3个(GLCM Entropy_All Direction_offset1_SD、Correlation_All Direction_offset1_SD和Inverse Difference Moment_angle90_offset1)属于灰度共生矩阵类别，灰度共生矩阵能够反映图像灰度分布在方向、变化幅度和局部领域的综合信息。既往研究[13]表明MRI灰度共生矩阵可有效鉴别乳腺良恶性病变，而关于灰度共生矩阵对预测NACT效果方面的报道极少。本研究结果提示，影像组学特征分析可显示灰阶图像评估所不能观察到的微观差异，为解答临床问题提供有效信息。本研究的不足在于样本量较小，无法将研究对象分为建模组和训练组进行分析。

综上所述，基于灰阶超声的影像组学模型对评价乳腺癌NACT效果有一定价值，该模型可为制定乳腺癌患者NACT决策提供有效帮助，对实现个体化治疗有一定临床价值。