附子中单酯型生物碱类成分靶向ACE2-Ang1-7轴治疗慢性心力衰竭的研究进展

张思齐 李延飞 李新明

【摘 要】心力衰竭是指心脏无法泵血，除了心脏移植或心室辅助装置外，尚无更有效的治疗方法的一个公共卫生问题。肾素-血管紧张素系统（RAS）在调节正常生理和心血管疾病的发病机制中具有重要作用。血管紧张素转换酶2（ACE2）及其产物血管紧张素1-7（Ang1-7）被认为对其他已知的RAS成员的不良反应具有抵消作用。现代药理学研究发现，单酯型生物碱是附子二萜类双酯型生物碱的水解产物，具有明显降压，抑制心肌收缩力等作用，但其作用机制还有待研究。本文论述了慢性心衰中ACE2、Ang（1-7）的基本特性及其相互关系，探讨了通过靶向ACE2-Ang（1-7）-MAS受体轴从而产生心血管保护作用的机制，总结了近年来附子中单酯型生物碱靶向ACE2-Ang（1-7）-MAS轴的抗心衰作用研究进展，为深入研究心力衰竭以及药物的开发利用提供依据。

【关键词】心力衰竭;ACE2-Ang（1-7）;MAS受体;单酯型生物碱类;附子

中图分类号： R392 文献标识码： A 文章编号： 2095-2457（2019）23-0212-004

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.23.101

【Abstract】Heart failure is a public health problem in which the heart is unable to pump blood and there is no definite treatment except for heart transplantation or ventricular assist devices.The renin-angiotensin system（RAS）plays an important role in regulating the pathogenesis of normal physiology and cardiovascular diseases.Angiotensin converting enzyme 2（ACE2） and its product angiotensin 1-7（Ang1-7） have been shown to counteract adverse reactions in other known RAS members.It has been found in modern pharmacology that monoester alkaloid is the hydrolyzed product of aconite diterpene diester alkaloid，which has obvious antihypertensive and myocardial contractile effects，but its mechanism remains to be studied.This article discusses the basic characteristics of ACE2 and Ang（1-7） and their correlations related to chronic heart failure.The recent advances about targeting the ACE2-Ang（1-7）-MAS receptor axis in the treatment to heart failure by monoester alkaloids of aconite were summarized.The mechanism of targeting the ACE2- Ang （1-7） -MAS axis to produce cardiovascular protection was discussed.This paper will provide a basis for in-depth study of heart failure and the development and utilization of drugs.

【Key words】Heart failure;ACE2-Ang（1-7）;MAS receptor;Monoester alkaloids;Aconite

0 前言

心力衰竭（HF）是一種进行性、逐渐恶化的临床综合征，在国际范围内具有很高的发病率和死亡率，流行病学研究表明中国成年人心力衰竭的发病率在一般人群、男性和女性中分别为0.9%、0.7%和1.0%[1]。目前，各种基础和临床研究已经确定，神经激素的激活是HF发展和进展的一个标志，它有助于从HF的无症状代偿期过渡到以心功能受损、收缩力下降、心室充盈不足以及因此导致的高死亡率为特征的终末期疾病[2]。现代医学的HF治疗手段已经从早期单纯的强心、利尿、扩血管逐步转变为调节神经内分泌和自主神经系统[3]，活化的肾素-血管紧张素系统（RAS）和血管紧张素Ⅱ（Ang II）在HF进展中起关键作用[4]，并有药理研究表明，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在慢性心衰CHF的发病机制中起着关键作用，它参与了射血分数的降低和左室重构，因此血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）被用作治疗CHF的基础[5]。虽然ACEI和ARB药物对HF有一定的疗效，但是HF患者仍然受到临床恶化、高发病率和死亡率的困扰。此外，不管ACEI治疗的进展如何，在最佳治疗的HF患者中Ang II水平仍会升高[6]。以上研究表明，目前迫切需要探索替代策略，以尽量减少Ang II对HF的有害影响。

现代药物治疗的基础关键是过度激活的RAS系统，目前认为RAS除了ACE-Ang II-AT1轴之外，还存ACE2-Ang（1-7）-Mas受体轴（MasR），这二者在功能上相互拮抗，使RAS具有双重效应。Ang II-AT1R轴的激活驱动致病机制的激活，导致HF的进展，而Ang（1-7）-MasR轴则抑制这些致病途径[7]。研究表明，ACE2-Ang（1-7）-Mas受体轴起对抗ACE-Ang II-AT1轴的平衡作用，对心血管系统具有重要保护作用[7，8]。以上事实表明了如何靶向ACE2-Ang （1-7）-Mas受体轴对心血管疾病的研究和治疗有着重要意义。

具有回阳救逆、补火助阳、散寒止痛功效的附子，常用于亡阳证、阳虚证和寒痹症，为治疗心力衰竭的代表中药[9]。附子生品有大毒，其主要成分为二萜类生物碱，双酯型生物碱是附子的毒性成分，而水溶部分才是心血管作用的活性部分，即其降压或抑制心肌收缩力的成分是乌头碱类的水解产物，即单酯型生物碱类成分[10]。现代药理学研究发现，单酯型生物碱类成分具有明显降压，抑制心肌收缩力，小剂量抗心律失常、扩张血管、增加血流量和降低血管阻力的作用[11]。尤其在降压，抑制心肌收缩力方面，有待研究关于单酯型生物碱是否是附子抗心衰作用的有效成分，以及如何参与调节心衰。

本文总结了近年来ACE2-Ang（1-7）-MAS受体轴参与心力衰竭病理过程的研究，以及附子中单酯型生物碱成分靶向ACE2-Ang（1-7）-MAS受体轴治疗心力衰竭的的研究进展，为进一步深入研究心力衰竭及药物开发利用提供依据。

1 ACE2-Ang（1-7）-MasR轴概述

ACE2（也称为ACE相关羧肽酶，血管紧张素转换酶同系物，或ACEH）是一种主要在血管内皮细胞和肾小管上皮中表达的单羧肽。ACE2最重要的活性产物是Ang1-7，ACE2及其产物Ang1-7具有對抗其他已知RAS系统成分不良反应的作用，ACE2可以将血管紧张素I（Ang I）转化为Ang1-9，再通过中性内肽酶（NEP）或血管紧张素转换酶（ACE）分裂产生Ang1-7。Ang1-7在心血管系统中具有广泛的作用，包括血管舒张、心肌保护和正性肌力作用以及抑制病理性心脏重构。Mas蛋白是一种对Ang1-7具有高度亲和力的7个跨膜G蛋白偶联受体，Mas缺失表现出对血压反调控的影响，其表达基因MAS1敲除动物表现出心血管相关的表型，包括心肌收缩功能障碍、心肌纤维化、高血压、内皮功能障碍等[12]。

随着新酶ACE2的出现，RAS家族发生了巨大的变化。ACE2 将Ang I降解成Ang 1-9，随后又将Ang II降解成为七肽，即Ang 1-7。ACE2、Ang 1-9和Ang 1-7的发现突出了Ang I和Ang II降解的独特酶途径，从而在2个不同的节点处负性调节RAS。研究表明，ACE2是RAS重要的内源性负调控因子，能够减轻Ang II和AT1R介导的有害作用，其降解产物Ang 1-7也可抑制Ang II和AT1R介导的有害作用[13]。

2 ACE2-Ang（1-7）轴与慢性心力衰竭

慢性心力衰竭（CHF）是由多种因素相互作用引起的，具有代谢、免疫和神经激素后果的复杂系统慢性疾病，其进展包括心脏结构、心肌成分的改变，以及多种生化和分子改变，统称为不良心肌重塑[1]。

ACE2-Ang（1-7）-MasR轴是心肌重构和心力衰竭发生发展的关键调控因子。ACE2/Ang-（1-7）通路的激活能够有效地延缓心力衰竭发展的进程，ACE/Ang II与ACE2/Ang-（1-7）消长平衡的变化在心力衰竭失代偿过程中具有重要的病理生理作用。ACE2在Ang II致大鼠心肌肥厚模型、冠状动脉闭塞致心肌梗死模型中具有改善作用。重组人ACE2治疗因压力超负荷引起的右心室功能障碍小鼠，可减轻心室肥厚，改善收缩压和舒张压功能。相比之下，敲除ACE2可增强Ang II诱导的心肌肥厚和间质纤维化，并加速肥厚向心力衰竭的转变[14]。

Ang（1-7）是RAS中的一种心血管保护肽，可对抗Ang II的心血管毒性作用，对病理性心脏重塑和心力衰竭具有保护作用。全身灌注Ang（1-7）可预防大鼠心肌梗死后心力衰竭的发生;在糖尿病引起的舒张功能障碍（保留了射血分数）的db/db小鼠中，Ang（1-7）可以防止血管紧张素II引起的心脏重构。Ang（1-7）对心律失常的影响是双向的：低浓度对心肌的有益作用是通过诱导超极化而产生的，可提高传导速度，而高浓度则具有致心律失常作用[15]。

综上，将ACE2-Ang（1-7）轴称为RAS的第二代谢轴，在心血管疾病中起着至关重要的作用。

3 附子中单酯型生物碱对慢性心力衰竭的干预

现代药理和临床研究显示，附子及其相关配伍如附子与干姜都具有改变血流动力学、缓解心衰的治疗作用[10]，具体表现在抑制血管紧张素以扩张血管，降低醛固酮含量以增强血管弹性，调节RAAS系统以减轻心脏负荷等，这也是对附子“回阳救逆”功效的科学解释，但其抗心衰作用主要成分及机制尚存争议[11]。

附子从临床到基础，特别是基础研究已经取得了不少进展，但又由于自身的毒性限制了它的应用，至今未获得突破性进展，其研究仍局限在附子的"毒性成分，又是效成分"这一误区里，始终围绕着如何减少附子毒性成分双酯型生物碱的含量，及保留多少这类成分合适来进行。周远鹏发现附子的乌头碱类双酯型生物碱是附子的毒性成分，并确认它们与附子的强心等心血管作用毫无关系;而水溶部分才是心血管作用的活性部分，即其降压或抑制心肌收缩力的成分是乌头碱类生物碱的水解产物，即单酯型生物碱类成分[16]。

附子作为临床治疗心力衰竭的代表中药[10]，其毒性成分和有效成分不是一类物质，其水溶部分（除乌头碱类生物碱）对心血管系统有广泛而明显的作用，这些作用包括增加左心室收缩压和左心室收缩压最大上升速率为指标的强心作用，以增加血压和心收缩力为代表的抗休克作用，以增加血流量以改善心脑等重要器官的氧供给等作用[16]。单酯型生物碱类成分是否靶向ACE2-Ang（1-7）轴发挥心脏保护作用仍需要进一步的研究。

4 结语

ACE2和Ang（1-7）在心血管系统中具有保护作用。附子作为治疗心力衰竭的代表中药，现阶段的研究已报道其在疾病中可通过调节RAAS系统发挥心脏保护作用，为进一步研究机制，还需迫切证实其有效成分是否为高活性的单酯型生物碱。从而将我国传统中医药学与现代医学相结合，继续探究单酯型生物碱是否通过多靶点靶向ACE2-Ang（1-7）轴发挥心血管保护作用，为药物的开发利用提供依据，为中医药治疗慢性心力衰竭作出一定的贡献。

【参考文献】

[1]Bodiga S，Zhong JC，Wang W，et al.Enhanced susceptibility to biomechanical stress in ACE2 null mice is prevented by loss of the p47（phox）NADPH oxidase subunit.Cardiovasc Res.2011;91（1）：151-161.

[2]Chang RL，Chang CF，Ju DT，et al.Short-term hypoxia upregulated Mas receptor expression to repress the AT1 R signaling pathway and attenuate Ang II-induced cardiomyocyte apoptosis.J Cell Biochem.2018;119（3）：2742-2749.

[3]Chen Y，Zhao W，Liu C，et al.Molecular and Cellular Effect of Angiotensin 1-7 on Hypertensive Kidney Disease.Am J Hypertens.2019;32（5）：460-467.

[4]Davenport AP，Alexander SP，Sharman JL，et al.International Union of Basic and Clinical Pharmacology.LXXXVIII.G protein-coupled receptor list：recommendations for new pairings with cognate ligands.Pharmacol Rev.2013;65（3）：967-986.

[5]De Mello WC.Angiotensin（1-7）increases the potassium current and the resting potential of arterial myocytes from vascular resistance vessels of normal adult rats： Pathophysiological implications.J Am Soc Hypertens.2014;8（1）：14-20.

[6]Diez J.Chronic heart failure as a state of reduced effectiveness of the natriuretic peptide system：implications for therapy.Eur J Heart Fail.2017;19（2）：167-176.

[7]Echeverria-Rodriguez O，Del Valle-Mondragon L，Hong E. Angiotensin 1-7 improves insulin sensitivity by increasing skeletal muscle glucose uptake in vivo.Peptides.2014;51：26-30

[8]Ferrario CM，Trask AJ，Jessup JA. Advances in biochemical and functional roles of angiotensin-converting enzyme 2 and angiotensin-（1-7）in regulation of cardiovascular function.Am J Physiol Heart Circ Physiol.2005;289（6）：H2281-2290.

[9]中国药典[S].一部.2010

[10]周远鹏.作用于心血管系统的附子水溶性活性成份研究回顾和评价[J].中药药理与临床，2011，06：106-110.

[11]周远鹏，刘文化.附子对心血管系统作用研究的回顾及再评价（一）[J].中药药理与临床，2013，02：198-205

[12]Honorato-Sampaio K，Andrade RF，Bader M，et al.Genetic deletion of the Angiotensin-（1-7）receptor Mas leads to a reduced ovulatory rate.Peptides.2018;107：83-88.

[13]Kittana N.Angiotensin-converting enzyme 2-Angiotensin 1-7/1-9 system：novel promising targets for heart failure treatment.Fundam Clin Pharmacol.2018;32（1）：14-25.

[14]Li X，Zhang J，Huang J，et al.A multicenter，randomized，double-blind，parallel-group，placebo-controlled study of the effects of qili qiangxin capsules in patients with chronic heart failure.J Am Coll Cardiol.2013;62（12）：1065-1072.

[15]Miller AJ，Arnold AC.The renin-angiotensin system in cardiovascular autonomic control：recent developments and clinical implications.Clin Auton Res.2019;29（2）：231-243.

[16]周遠鹏.附子对心血管系统双向作用和物质基础的探讨及未来（五）[J].中药药理与临床，2016，04：153-157.