18F-FDG PET/CT相关参数预测结直肠癌切除术预后的价值

郭仲秋 刘启志 潘桂霞 张卫 李潇 王涛 崔斌 左长京 程超

海军军医大学附属长海医院核医学科，上海 200433

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，在中国其发病率居第3位，病死率居第5位[1]。近年来我国CRC的发病率呈上升趋势，目前治疗CRC的方式仍以手术为主，同时根据临床分期辅以手术前后放化疗及针对基因的靶向药物治疗[2]。由于对CRC早期诊断水平的提高及多学科协作治疗手段的应用，CRC患者的预后有明显改善。

用影像无创检查评估CRC患者的预后已经引起重视，如CT、MRI通过对疾病局部进展情况、局部淋巴结及远处器官转移与否的监测可以起到一定的预后评估作用，但各有其局限性。而18F-FDG PET/CT作为功能显像和解剖显像相融合的检查手段不仅对CRC的早期诊断、临床分期、治疗药物疗效评估、监测复发等有相对的优势[3-6]，同时对CRC患者的预后也有一定的应用价值。本研究对132例行18F-FDG PET/CT检查的CRC患者进行回顾性分析，探究18F-FDG PET/CT相关参数对CRC患者术后预后的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2011年11月至2016年12月在我院行18F-FDG PET/CT检查的132例CRC患者的临床资料，其中男性93例、女性39例，年龄25～85岁（中位年龄63岁）。纳入标准：①初诊为CRC患者，无远处转移或伴有肝转移并可行根治性切除术；②行18F-FDG PET/CT检查前均未行放化疗，18F-FDG PET/CT检查后一个月内均行根治术，病理结果为腺癌或腺癌伴部分黏液腺癌；③无其他原发肿瘤。排除标准：①多原发癌；②18F-FDG PET/CT检查前做过放化疗；③病例资料不完整者；④非初发患者；⑤伴有其他原发肿瘤；⑥伴有除肝脏外其他器官转移，或伴有肝脏转移但无法做根治性切除术的患者。

1.2 随访

采用门诊和电话方式进行随访，术后第1年每3个月1次，第2年每半年1次，以后每年1次。随访内容包括肿瘤复发、进展和患者生存情况。无病生存时间（disease-free survival time，DFS）为术后第1天至首次发现肿瘤复发、进展、患者死亡或随访截止。总生存时间（overall survival，OS）为术后第1天至患者死亡或随访截止。本研究随访时间截至2017年10月。132例患者均获得术后随访，无失访，中位随访时间为35个月（10～71个月）。

1.3 治疗

对术后患者依据具体情况施行术后辅助放化疗及转移灶的手术治疗。132例CRC患者中有3例发生肝脏转移并行CRC根治术+肝转移灶切除术，余129例均行单纯CRC根治术。术后61例患者进行了术后单纯化疗：28例行以卡陪他滨为主的化疗方案，其中6例用卡陪他滨、22例用XELOX方案（卡陪他滨+奥沙利铂）；30例行以氟尿嘧啶为主的化疗方案，其中29例用FOLFOX方案（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+奥沙利铂）、1例用FOLFIRI方案（伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）；2例行SOX方案（奥沙利铂+替吉奥）；1例行培美曲赛方案。19例患者进行了术后化疗+放疗：行以FOLFOX方案+放疗的患者为5例，行以FOLFIRI方案+放疗的患者为1例，行以XELOX方案+放疗的患者为12例，行以卡陪他滨+放疗的患者为1例。

1.4 方法

血清癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）水平的检测采用化学发光微粒子免疫检测法（试剂盒由雅培爱尔兰公司提供，检测仪器为i2000SR型），其正常范围上限值为5 ng/dL。血清糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9水平的检测采用花无谢发光微粒子免疫检测法（试剂盒由美国雅培公司提供，检测仪器为i2000SR型），其正常范围上限值为37 ng/dL。所有患者均在PET/CT检查前1周内检测CEA、CA19-9水平。

18F-FDG PET/CT检查前患者禁食6 h以上，检查前测指尖血糖浓度＜11.1 mmol/L，静脉注射18F-FDG（上海原子科兴药业有限公司，放射化学纯度＞95%），注射剂量按3.70～5.55 MBq/kg计算。注射后患者平静休息40～60 min，排尿后平躺于德国西门子公司Biograph64 PET/CT扫描床上进行体部Topogram定位扫描（电流35 mA，电压120 keV，扫描时间10.5～15.6 s，层厚0.6 mm）。先后进行体部CT扫描（电流170 mA，电压120 keV，扫描时间18.67～21.93 s，层厚3 mm）和PET扫描（采集5～6个床位，上腹部1～2个床位，头部1个床位，2 min/床位），使用后处理工作站TrueD系统进行图像重建，形成横断面、冠状面、矢状面及三维投影图像。

1.5 图像分析

由两位核医学科的主治医师通过MEDEX工作站，确定PET/CT图像上CRC原发病灶的位置，对病灶勾画ROI，采用多固定阈值法，选取SUVmax=2.5及SUVmax的20%、30%、40%、50%等作为不同阈值，由软件自动在横断面、矢状面及冠状面上对病灶进行容积分割，得出原发灶的SUVmax及不同阈值的平均标准化摄取值（mean standardized uptake value，SUVmean）、肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV），并计算病灶糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG），TLG=SUVmean×MTV，根据不同阈值得出的SUVmean分别计算TLG2.5、TLG20%、TLG30%、TLG40%和TLG50%。1.6 统计学分析

采用SPSS 18.0软件对数据进行统计学分析。偏态分布的计量资料以M（P25～P75）表示。以肿瘤复发为阳性事件，采用受试者工作特征（receiveroperating characteristic，ROC）曲线获得18F-FDG PET/CT相关参数预测DFS的最佳阈值并计算曲线下面积（area under curve，AUC）。根据阈值将患者分别分成2组，采用Kaplan-Meier法进行生存分析，单因素分析采用Log-rank检验，多因素分析采用COX比例风险模型。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访结果

随访期间CRC患者有49例疾病复发、进展，21例死亡。132例患者的中位DFS为27.5个月（4～71个月），第1、3年的无病生存率分别为82.58%、31.06%；中位OS为31.5个月（6～71个月），第1、3年总生存率分别为90.90%、37.88%。

2.2 DFS预后分析

2.2.1 ROC曲线判断18F-FDG PET/CT相关参数预测DFS的最佳阈值

以肿瘤复发为阳性事件，通过ROC曲线获得18F-FDG PET/CT相关参数的AUC，通过ROC曲线获得预测DFS最佳阈值分别为SUVmax=19.36、MTV=22.64 cm3、TLG=117.78 g、TLG20%=129.74 g、TLG30%=107.05 g、TLG40%=73.22 g、TLG50%=56.13 g，其他结果见表1。

2.2.2 DFS预后因素分析

由表2的单因素分析结果显示，CEA、CA19-9、淋巴结转移、临床分期、化疗、SUVmax、MTV、TLG、TLG20%、TLG30%、TLG40%、TLG50%是CRC患者DFS的影响因素。由表3和图1的多因素分析结果显示，SUVmax、临床分期、CA19-9是影响CRC患者术后DFS的独立危险因素。

2.3 OS预后因素分析

单因素分析结果显示，CEA、CA19-9、组织学类型、 SUVmax、 MTV、 TLG、 TLG20%、 TLG30%、TLG40%、TLG50%是CRC患者OS的影响因素（表4）。多因素分析结果显示，SUVmax、TLG50%、CA19-9是影响CRC患者术后OS的独立危险因素（表5、图2）。

表1 ROC曲线预测无病生存时间的最佳阈值Table 1 The receiver-operating characteristic curve predicted disease-free survival cut-off value

表2 132例结直肠癌患者无病生存时间的单因素预后分析Table 2 Univariate analysis of disease-free survival in 132 patients with colorectal cancer

表3 影响132例结直肠癌患者术后无病生存时间的多因素分析Table 3 Multivariate analysis of disease-free survival in 132 patients with colorectal cancer

图1 132例结直肠癌患者无病生存时间的生存曲线 图中，A：以SUVmax=19.36为阈值进行分组；B：以CA19-9=37 U/mL为阈值进行分组；C：以临床分期Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期进行分组。SUVmax：最大标准化摄取值；CA19-9：糖类抗原19-9。Fig.1 Disease-free survival analysis analysis of 132 colorectal cancer patients

3 讨论

CRC作为世界范围内的常见恶性肿瘤之一，一直备受关注，随着医疗技术的发展，结直肠的预后相对较好，目前对CRC预后的研究已经达到分子水平，并不断发现新的预后因子，但临床上尚未得到权威的预后指标。本研究中只有CA19-9与患者的DFS及OS相关。CEA可以作为术后检测复发及治疗效果的指标，陈原等[7]对152例结肠癌根治术后患者进行了随访，结果发现CEA是影响预后的独立因素，本研究结果显示CEA升高患者提示预后较差，但并不是OS的独立预后因素，可能与样本有关。临床分期较高者的DFS较短，但并不是影响DFS的独立预后因素；丁重阳等[8]随访了80例CRC患者，结果表明临床分期为Ⅲ～Ⅳ期是CRC患者DFS及OS的独立危险因素，与本研究结果不一致，其原因可能与样本及样本量有关。在CRC病理类型中，黏液腺癌患者的预后最差，本研究结果表明病理类型为腺癌伴部分黏液腺癌的患者OS较病理类型仅为腺癌的患者预后差，但不是影响生存的独立因素。化疗患者的DFS时间长，但并不是DFS及OS的独立预后因素，原因可能与样本有关。

近年来，很多学者对18F-FDG PET/CT应用于CRC根治术后的预后评估进行了研究。Lee等[9]收集了163例CRC患者数据，分析发现原发肿瘤SUVmax与DFS没有明显的相关性。Deantonio等[10]分析了直肠肛管癌患者的数据也发现SUVmax与DFS、OS都无直接联系。王晓燕等[5]对92例CRC患者数据进行分析，同样得出SUVmax对CRC患者术后预后并无特殊价值。丁重阳等[8]随访了80例CRC患者，结果也表明SUVmax与DFS、OS均无相关性。日本的Ogawa等[11]对325例CRC患者的数据进行了分析，统计结果也显示SUVmax与患者总生存率无特殊关联性。但Shi等[12]收集的107例CRC患者的数据却发现SUVmax可以预测患者的生存期，以SUVmax=11.85为阈值（灵敏度和特异度分别为73.3%、75.3%），当SUVmax＞11.85时，患者的中位生存期为37个月；当SUVmax＜11.85时，患者的生存期超过60个月，显示了阈值上下生存期的明显差异。本研究结果显示，SUVmax与DFS、OS相关，以SUVmax=19.36为阈值，2组患者的DFS和OS明显不同，并且SUVmax是DFS、OS的独立预后因素。

表4 132例结直肠癌患者总生存时间的单因素预后分析Table 4 Univariate analysis of overall survival in 132 patients with colorectal cancer

表5 影响132例结直肠癌患者术后总生存时间的多因素分析Table 5 Multivariate analysis of overall survival in 132 patients with colorectal cancer

既往众多研究者认为，SUVmax仅能代表肿瘤某一体素的代谢情况，无法反应肿瘤整体情况而无法评估CRC患者预后。但Shi等研究结果[12]和本研究结果表明SUVmax与预后相关，我们认为SUVmax虽然无法反映肿瘤的整体情况，但其代表了肿瘤内部代谢最高的体素，因为SUVmax越高，说明肿瘤代谢越活跃，其恶性程度越高，与预后相关。

图2 132例结直肠癌患者总生存时间的生存曲线 图中，A：以SUVmax=19.36为阈值进行分组；B：以CA19-9=37 U/mL为阈值进行分组；C：以TLG50%=56.13 g为阈值进行分组。SUVmax：最大标准化摄取值；CA19-9：糖类抗原19-9；TLG：糖酵解总量。Fig.2 Overall survival analysis of 132 colorectal cancer patients

Ogawa等[11]对325例CRC患者数据进行分析，结果发现MTV、TLG等参数可以预测生存期。以MTV=25.23 cm3（AUC=0.589，95%CI=0.484～0.686）和TLG=341.89 g （AUC=0.562，95%CI=0.460～0.659）为阈值分别进行分组，结果表明2组患者的5年生存率明显不同（91.7%vs.83.8%和92.1%vs.70.1%），且TLG为生存率的独立预后因素。同样的方法，丁重阳等[8]随访了80例CRC患者，将MTV、TLG的阈值分别定为18.79 cm3（灵敏度为86.2%、特异度为68.3%）和142.05 g（灵敏度为75.9%、特异度为70.7%），结果发现低于或高于阈值的2组患者的3年DFS（48.7%vs.25.5.%和51.3%vs.21.9%）和OS（48.7%vs.27.9%和51.3%vs.24.4%）明显不同，且TLG是患者术后DFS（P＜0.05）和OS（P＜0.05）的独立危险因素。Ogawa等[11]和丁重阳等[8]分别以SUVmax的30%、40%作为阈值，探究MTV、TLG与CRC预后的相关性，而本研究探究了多阈值下MTV、TLG与CRC的DFS、OS的相关性，结果表明只有TLG50%与OS相关，以TLG50%=56.13 g为阈值，阈值上下2组患者的OS明显不同，且TLG50%是OS的独立预后因素。

研究者认为MTV、TLG能更好地代表肿瘤负荷以及肿瘤的生物学行为[13]，与预后的相关性更大。目前MTV、TLG对于CRC患者根治术后预后的研究相对较少，虽然没有公认的阈值，但TLG对预后的预测价值值得肯定。

我们研究还存在一些不足：①把结肠癌与直肠癌作为整体进行预后分析，结果可能存在偏差，其中最主要表现在术后的局部复发率上，直肠癌尤其是低位直肠癌患者受到解剖位置的影响，其距切缘的长度将受到一定限制，其局部的复发率要明显地高于结肠癌，而结肠癌患者由于切缘长度能得到足够的保证，较少出现术后局部的复发。②没有将术后化疗方案进行分类研究，因为术后的化疗方案众多，并且使用的患者数量相差大，后续我们会继续增加样本量进行分类研究。

综上所述，18F-FDG PET/CT相关参数SUVmax是影响CRC患者术后DFS、OS的独立危险因素，TLG50%是影响CRC患者术后OS的独立危险因素。总之，18F-FDG PET/CT相关参数SUVmax、TLG50%可以用于评估CRC患者的预后，参数值越大，预后越差。