针刺治疗血管性痴呆系统评价与Meta 分析

李桐,黄琪,梁凤霞

(湖北中医药大学,武汉 430060)

血管性痴呆(vascular dementia, VD)是指由缺血性卒中、出血性卒中而造成记忆、认知和行为等脑区低灌注的脑血管疾病所致的一种获得性智能损害综合征,是一种慢性的进行性疾病,其临床表现除神经系统定位损害的症状和体征外,尚有系列异常的神经心理症状和精神行为,已经成为继阿尔茨海默病后的第二大痴呆疾病。近年来随着人口的老龄化,VD 发病渐有上升趋势,这不仅严重影响患者的生存质量,也给患者家庭、社会及国家增添了沉重的负担[1]。

为了考察针刺疗法对比药物是否对血管性痴呆具有更为可靠的疗效,本研究运用循证医学的原理和方法,对近年来在国内发表的有关针刺治疗血管性痴呆的文献进行了Meta 分析,评价针刺疗法在治疗血管性痴呆的疗效,在高质量临床证据基础上,综合 Meta 分析的疗效评价的定性信息与层次分析法的结局概率的定量信息,从有效率、日常生活活动量表(ADL)、简易精神状态检查表(MMSE)、长谷川痴呆量表(HDS)评分几方面进行分析,以期获得针刺干预VD 的最优干预方式,为临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①所有纳入研究是随机对照试验,无论是否设有盲法;②VD 的诊断标准采用以下诊断标准均可,美国精神病统计和诊断手册第4 版(DSM-IV)、美国加州AD诊断和治疗中心(ADDTC)标准、WHO 疾病分类第10 修订版(ICD-10)以及 NINDS-AIREN;③要有明确的结局测量指标,结局测量指标包括治疗有效率、治疗前后的ADL、MMSE、HDS 等评分;④符合随机对照试验基本要求,文中要出现“随机”一词,有平行对照的组别。

1.2 排除标准

①纳入的文献使用的随机方法不正确;②纳入的文献数据残缺、信息不全;③为了更加明确针刺治疗对患者的疗效,避免是药物对患者起作用,如果对照组中的干预措施也使用针刺,则排除;④如果试验组干预措施使用药物治疗,则排除。其中③④是为了验证单纯针刺治疗VD 的疗效性。

1.3 信息来源及检索策略

1.3.1 信息来源

计算机检索Cochrane Library(CENTRAL)、Pubmed、Embase、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献(CBM)、中国维普(VIP)和中国万方等中英文数据库,检索时间从建库至2018 年4 月,纳入数据库中所有比较针刺疗法治疗VD 的随机对照试验。语种限制为中、英文,试验类型仅限于人类临床试验。

1.3.2 中文检索策略

①针;②针刺;③电针;④血管性痴呆;⑤多发梗塞性痴呆;⑥痴呆;⑦(①OR②OR③)AND(④OR⑤OR⑥)即为检索结果。

1.3.3 英文检索策略

①acupuncture;②pharmacopuncture;③vascular dementia;④VD;⑤VaD;⑥(①OR②)AND(③OR④OR⑤)即为检索结果。

1.4 研究选择及资料提取

由两名协助者独立根据纳入与排除标准筛选文献,排除各种明显不相关的文献并交叉核对结果,如果有遇分歧,则由第三名研究人员介入参与讨论决定,纳入研究的方法学质量按 Cochrane 风险评估量表进行评价,随后提取资料项目包括患者基本信息、样本量、干预和对照措施的方法、结局指标、回访、不良事件等。

1.5 分析方法

统计软件用 Cochrane 协作网提供的 RevMan5.2版软件。若分析指标是二分类变量,选择相对危险度(RR值)为合并统计量,若分析指标是数值变量,则选择均数差(MD或WMD),或标准化均数差(SMD)分析变量,均可以 95%可信区间(CI)表示。首先采用卡方检验对纳入研究结果进行异质性检验。检验对纳入研究进行异质性检验,若I2＜50%且P＞0.1,则各研究间不存在异质性,采用固定效应模型进行统计分析;若 50%≤I2≤75%同时P＜0.1,则采用随机效应模型进行统计分析;若I2＞75%且P＜0.1,则说明各研究间存在明显异质性,不能进行合并分析,仅对其进行描述性分析[2]。

1.6 其他分析

对有效率、MMSE、HDS 异质性均进行相关文献的敏感性分析,并相应对有效率、MMSE、HDS 进行亚组分析。搜索指南得知,胞二磷胆碱、都可喜、喜得镇、舒脑宁属于脑代谢激活剂;尼莫地平属于钙离子拮抗剂,故亚组分为两大类进行分析。

2 结果

2.1 研究选择

初步检出3348 篇文献,经过剔重及阅读文题、摘要、全文,最终纳入 17 个随机对照试验,其中英文文献1 篇[3],具体流程见图1。在这17 篇文献中,无相同的作者,且数据无相似之处,故不存在抽样偏倚。最后纳入研究的文献共17 篇。在随机化方法上,有6 篇[3-8]交代为按随机数字表法,占总比例的35%,4 篇[8-11]交代为按 HDS 评分将在同一等级内得分相同或加减 1～3分的方法随机分配,占总比例的24%;2 篇[12-13]交代为按中心区组随机化方法分配,占总比例的 12%;其他未交代具体方法,占总比例的29%。应用分配隐匿的共有2篇[12-13],占总体比例 12%,有 7 篇[4,6-7,12-15]出现脱落、失访,并进行了相关描述,占总体比例 41%,脱落人数 65例,占总体人数为4.8%,其中1 例因过敏后手臂出现红疹停止试验,其余未诉特殊安全不良事件。

图1 针刺治疗血管性痴呆文献检索流程图

2.2 研究一般情况

共纳17 篇文献,均为随机对照试验。纳入文献基本信息结果见表1。

2.3 研究偏倚

按照Cochrane Handbook 5.0 推荐的偏倚风险评估工具对纳入研究进行方法学质量评价。具体偏倚风险评估如图2 所示。结果提示大多数纳入试验质量不高,17 个研究中只有5 个研究偏倚度低、质量较高,12个研究随机序列产生方法方面存在选择性偏倚低风险。7 个研究详述脱落、失访,考虑偏倚存在低风险。所有研究未使用盲法,存在实施偏倚、测量偏倚高风险。

图2 针刺治疗血管性痴呆风险偏倚评估图

2.4 研究结果

11 篇[3-8,10,12,14-16]纳入有具体数据的文献均以日常生活活动量表(ADL)评分为疗效判定指标,应用 Meta分析比较针刺组与药物组 ADL 评分,采用随机效应模型[异质性检验示P＜0.00001,I2=96%,合并治疗效应为-1.12(-6.91,4.67)]不具有统计学意义,纳入的 11个独立研究间存在统计学异质,不主张合并,仅进行描述性分析。此外,有效率、MMSE、HDS 分析如下。

2.4.1 有效率分析

将这10 篇[3,6-7,9-11,16-19]文献都采用计数资料分析的文献进行合并Meta 分析,得到控制、显效、有效与及改善合并成一项处理,采用固定效应模型进行Meta 分析,结果示异质性检验P=0.05,I2=47%,合并治疗效应为1.28(1.14,1.44),具有统计学意义。由图3 可见,针刺疗法对治疗VD 的效果优于药物疗法。另外,针刺对比钙离子拮抗剂进行了亚组分析,异质性检验分别是P=0.32,I2=15%,合并治疗效应分别为 1.23(1.10,1.37),具有统计学意义,可见在有效率方面,针刺疗法效果优于钙离子拮抗剂。针刺对比脑代谢激活剂进行亚组分析,异质性检验分别示P=0.004,I2=77%,合并治疗效应分别为 1.46(1.04,2.06),提示异质性过大,仅进行描述性分析,根据森林图,剔除李思康2012 后,示异质性检验分别是P=0.31,I2=15%,合并治疗效应分别为 1.60(1.24,2.06),说明异质性来源多与此篇文献有关,重新审查原文,考虑与患者轻重、治疗疗程相关。

表1 纳入文献基本信息表

2.4.2 HDS 的比较分析

9 篇[4-6,8,10-11,15-17]纳入有具体数据的文献均以 HDS为疗效判定指标,对其进行Meta 分析,结果见图4,采用随机效应模型(异质性检验示P=0.06,I2=47%),这 9项试验治疗末期HDS 值与基线值差值的合并治疗效应为 2.89(1.89,3.89),有统计学意义,表示针刺组较药物组在提高HDS 评分的能力强。另外,针刺对比钙离子拮抗剂、脑代谢激活剂进行亚组分析,异质性检验分别是P=0.19,I2=33%,P=0.15,I2=46%,疗效指标分别为2.43(1.47,3.38)、4.69(2.36,7.02),均具有统计学意义,可见在提高HDS 评分方面,针刺疗法效果优于钙离子拮抗剂、脑代谢激活剂。就纳入文献森林图提示,胡晶晶2009 所示差异较大,考虑存在风险影响疗效判定,故尝试剔除 9 项研究中权重较大的 1 项(胡晶晶2009),将剩余的合并研究分析,如图5 所示,采用随机效应模型(异质性检验示P=0.17,I2=32%),这8 项试验治疗末期 HDS 值与基线值差值的合并治疗效应为3.13(2.23,4.03),与总体合并效应量相比是有所变化,但未具有统计学意义,说明总体分析结果稳定,剔除的研究对同质性有所影响,但不影响有效率的分析结论,但重新阅读文献后,发现产生异质性的原因可能与胡晶晶2009 这篇研究的患者病情轻重相关。

2.4.3 MMSE 评分改变的比较分析

9 篇[4-7,13-15,17-18]纳入有具体数据的随机对照试验均以MMSE评分为疗效判定指标,共包括747例患者,应用Meta 分析比较治疗末期针刺组与药物组的MMSE 评分,结果见图6。采用随机效应模型,异质性检验示P=0.02,I2=57%,这9 项试验治疗末期MMSE 值与基线值差值的合并治疗效应为 1.49(0.91,2.07),两组差异具有统计学意义,结论表明,在改善 VD 患者 MMSE 评分方面,针刺疗法较药物疗法更显著。另外,针刺对比钙离子拮抗剂、脑代谢激活剂进行亚组分析,异质性检验分别示P=0.09,I2=50%,P=0.12,I2=49%,疗效指标分别为 1.70(1.05,2.35)、1.24(0.20,2.28),均具有统计学意义,结论是在提高MMSE 评分方面,针刺疗法效均优于钙离子拮抗剂和脑代谢激活剂。

就纳入文献森林图提示,安鹏2014 所示差异较大,考虑存在风险影响疗效判定,故尝试剔除 9 项研究中权重较大的1 项(安鹏2014),将剩余的合并研究分析,如图7 所示,采用随机效应模型(异质性检验示P=0.27,I2=20%),这8 项试验治疗末期MMSE 值与基线值差值的合并治疗效应为 1.74(1.30,2.17),与总体合并效应量相比是有所变化,但仍具有统计学意义,说明总体分析结果稳定,剔除的研究对同质性有所影响,但不影响MMSE 评分的分析结论,但也说明安鹏2014 数据与其他文献存在较大差异性,重新阅读文献后,发现产生异质性的原因可能与患者病情轻重、病程长短、针刺穴方相关。

图3 针刺组与药物组之间有效率的Meta 分析森林图

图4 针刺组与药物组之间HDS 评分的Meta 分析森林图

图5 针刺组与药物组之间HDS 评分的Meta 分析森林图(剔除胡晶晶2009 后)

图6 针刺组与药物组之间MMSE 评分的Meta 分析森林图

图7 针刺组与药物组之间MMSE 评分的Meta 分析森林图(剔除安鹏2014 后)

2.4.4 发表偏倚分析

以针刺组与药物组的临床疗效对比做倒漏斗图式分析,显示其趋势不对称,未呈倒漏斗形,但基准线左侧分布数量为 4,右侧分布数量为 5,可以认为存在发表性偏倚的可能性较大,产生偏倚的原因考虑与样本量大小、随机分配、分配隐藏、盲法实施关系较大。详见图8。

图8 针刺组与药物组之间有效率的Meta 分析漏斗图

3 讨论

共纳入17个随机对照试验结果表明,在VD的治疗研究中,针刺对比药物治疗在有效率方面有更好的疗效;对于改善MMSE评分及提高HDS评分,针刺治疗较药物治疗具有更佳的疗效,且明显优于钙离子拮抗剂、脑代谢激活剂;对于改善患者ADL 评分与药物组对比，治疗效果差异不明显。中医学的内在原则是辨证论治与整体观念,要想针刺疗法取得较好的疗效就需遵守这一原则,而这恰恰又与临床随机对照试验要求治疗方案有所矛盾,针对本研究所使用评价方法的适用性尚存在一些争论。由于随机对照试验自身存在的不足及中医药的特殊性,对针灸乃至中医药研究进行系统评价时,寻求新的方法学突破显得尤为迫切。

纳入的 17 篇文献有部分没有进行随机方案的分配隐藏和盲法,并且试验纳入患者排除标准各有差异,同时这些试验所用的取穴方法及处方、治疗疗程长短、治疗时间周期、针刺处方、测量指标等因素都不尽相同,这些会引起研究方法的异质性。疗效分析仍需进行大样本、多中心、高标准的临床随机对照试验以补充说明。就现行的评价标准而言,纳入研究的方法学质量普遍较低,主要体现在随机序列产生的方式不明确、未进行隐蔽分组、未使用盲法,在分配、实施、测量、统计、报告等诸多环节存在产生偏倚的可能。由于各组纳入的研究数量较少,且文献质量较低,使得本研究证据的强度降低,从而降低了结论的可靠性。另外,指南指示VD 治疗的一线用药为胆碱酯酶抑制剂,如多奈哌齐、卡巴拉汀等药物,在纳入的文献对照组中并未体现,所以在一方面也影响了相应的疗效指标。因此,应努力寻求大样本临床随机对照研究和联合多个RCT 的系统评价,另外应在纳入文献之前结合指南,充分理解指南,以求分析得当。在今后的针灸临床试验中,设计大样本多中心并严格执行随机分配、隐蔽分组和盲法评价的随机对照试验才是未来的发展方向。