脊髓小脑性共济失调2型1家系报道

王靖靖，赵冰洁，郭娇娇，张 硕，朱 辉

(吉林大学白求恩第一医院二部 神经内科，吉林 长春130021)

脊髓小脑性共济失调(SCAs)是一类大多数呈常染色体显性遗传的神经系统退行性疾病，为单基因遗传，具有高度临床和遗传异质性[1]。目前有28个基因位点已被定位，其中SCAs亚型中已经被克隆的致病基因有18个[2，3]，主要临床表现为平衡及协调能力的进行性恶化。SCAs的发病与种族和国家有关。现将我科收治的脊髓小脑性共济失调2型1家系报道如下。

1 临床资料

先证者(III 12)女，27岁，因“进行性走路不稳伴言语不清1年半”于2017年12月收治入院，患者于1年半前无明显诱因出现走路不稳，自感双下肢无力、沉重，上楼梯费力，伴有言语不清，表现为发音困难，主要为节奏变化。未给予系统治疗，症状逐渐加重，出现走路摇晃，不能走直线，协调动作差，偶有视物双影，现为求进一步诊治入住我科。病程中无眩晕、无耳鸣、无静止性震颤，饮食尚可，大小便尚可。既往身体健康，无传染病史，无食物及药物过敏史，无外伤史，无吸烟饮酒史，否认近亲婚配。父亲身体健康，其母、舅舅与弟弟有类似行走不稳病史，其母于42岁发病，病情逐渐加重，出现不能自理，后卧床，现已去世。其舅舅于37岁发病，现不能独立行走，目前尚存。其弟弟现24岁于2017年6月份发病。图1为其家系图谱。查体：血压132/70 mmHg，心率68次/分，神清，言语含混，分节样语言，向右注视时可见慢眼动，余颅神经检查正常，四肢肌力5级，四肢肌张力正常，双上肢腱反射减弱，感觉检查未见异常，双上肢指鼻试验稳准，双下肢跟膝胫试验欠稳准，昂白氏征阳性。相关检查及化验：血尿常规、肝肾功能、叶酸、维生素B12，肿瘤标志物结果正常，梅毒抗体及HIV抗体阴性。头颅磁共振示：未见明显异常。消化系彩超：肝胆胰脾未见异常。ATXN2基因检测结果：CAG重复次数超过正常范围，为41次，符合SCA2致病特征(表1、图2所示)。其弟ATXN2基因检测结果：CAG重复次数为40次(表2、图3所示)

图1 家系图谱

图2 先证者SCA2毛细血管电泳检测结果，正常数目为19(粗箭头所示)，异常数目为41(细箭头所示)

图3 先证者其弟SCA2毛细血管电泳检测结果，正常数目为20(粗箭头所示)，异常数目为40(细箭头所示)

亚型致病基因致病重复次数DNA长度(bp)CAG重复计算公式CAG重复次数SCA2ATAXIN233-77189 254(DNA长度-131)/319 41

表2 先证者其弟基因检测试验数据

2 讨论

近年来大部分SCAs亚型有了明确的基因定位和克隆，共有40种基因型，脊髓小脑性共济失调2型(SCA2)约占全部SCAs 15%[4]，是SCAs的最常见类型之一，在古巴、德国、意大利等国常见，江泓等研究结果显示SCA2在我国120个SCAs家系中约占6.7%[5]。目前SCA2的致病基因ATXIN2已被定位和克隆，定位在12q23-24，突变基因ATXN2的(CAG)n重复序列异常扩增导致编码的Poly Q(polglutamine，多聚谷氨酰氨)异常延伸扩展而产生致病蛋白，形成胞质内容物产生毒性，损伤神经细胞和神经胶质细胞，导致一系列临床症状产生。

SCA2的典型表现为进行性小脑综合征、周围神经病和锥体束症状及认知障碍。其他症状如腱反射减弱、早期眼慢扫视运动、肌阵挛以及严重的运动性/姿势性震颤也是诊断SCA2的临床症状的依据[6]。该先证者除了有典型的共济失调、小脑性构音障碍等常见的临床表现外，还有眼球慢扫视运动及腱反射减弱，更进一步提示SCA2的诊断。

SCA2 型以橄榄体脑桥小脑萎缩为病理学特征[7]，其病理损害主要是小脑浦肯野氏细胞缺失、脑干以及脊髓神经纤维脱髓鞘改变[8]，因此在影像学的表现也是以上述部位的脑萎缩为主。研究显示，SCA2型患者的MRI表现中脑萎缩的严重程度与临床表现的严重程度一致，且与病程有关。该先证者发病时间较短，病情较轻，MRI上尚无相关表现。因此，SCA2型患者的影像学表现对于该病的诊断、病情和病程的估计有一定的辅助作用。

SCAs各亚型的临床表现相似，仅依靠临床表现及影像学表现进行分型及确诊非常困难。基因检测是诊断此病的唯一金标准，ATXN2基因的CAG重复序列存在多态核苷酸重复次数检测分析，CAG三核苷酸在SCA2亚型中的正常重复次数为12-28次，其中以22次最为常见[9]。这与荆凤等[7]报道的结果一致，当其重复次数>32次时即考虑为异常扩增，本家系已完善基因检测结果显示CAG的重复次数均>32次，符合SCA2的基因突变特征。此型患者存在遗传早现现象[10]，先证者27岁发病，其母42岁发病，其舅37岁发病，其弟24岁发病，符合遗传早现的特点，此现象与CAG的重复次数有关，即CAG的重复次数越多，发病年龄越小，病情越重[11]。正常人群中CAG重复通常是稳定遗传的，而扩展序列则是不稳定的，随着世代传递时，其长度会异常增加，导致遗传早现现象的发生。

结合患者临床表现及家族史，虽此患者影像学无相关表现，但根据基因检测结果，仍应诊断为SCA2型。治疗上给予改善脑循环及细胞代谢、营养神经及对症治疗，辅以针灸、理疗治疗。出院后随访6个月，患者走路不稳、言语不清症状与住院时相比无明显加重。

SCA2目前尚无根治方法，其临床治疗以经验性对症治疗为主，辅以物理及康复治疗，主要目的是减轻患者症状，延缓疾病恶化速度，提高患者生存质量。近几年提出神经干细胞移植可用于治疗SCAs，但目前仍处于临床试验阶段，长期的疗效及安全性还有待进一步观察。