体素内不相干运动扩散加权成像中分子扩散系数值对前列腺癌诊断价值的Meta分析

2019-09-25周蕾彭俊红胡浩阮学广周利华

放射学实践 2019年9期

周蕾，彭俊红，胡浩，阮学广，周利华

近年来，前列腺癌(prostate cancer，PCa) 的患病率在世界范围内已居男性恶性肿瘤第2位，在男性癌症中的病死率居第6位，而在我国人群中其发病率和病死率也呈上升趋势[1]。MRI是诊断前列腺癌的最佳影像学手段，但目前常规MRI序列对早期PCa的诊断仍有局限性，单指数模型DWI能够无创反映活体内水分子的扩散特征，有效提高PCa的诊断准确性，但活体内组织信号并不随b值呈单指数衰减，因此DWI并不能真实反映体素内水分子的真实扩散特征，在鉴别前列腺良恶性病变时仍存在部分重叠。体素内不相干运动(intravoxel Incoherent Motion，IVIM)扩散加权成像可在不注射对比剂的情况下定量评估并区分组织分子真性扩散和微循环灌注的假性扩散信息，能更准确地反映病变组织的病理生理学变化，近年来IVIM成像已成为鉴别病变良恶性的研究热点，国内外已有研究报道IVIM成像中的真性分子扩散系数(molecular diffusion coefficient，D)值在鉴别诊断前列腺癌中有重要价值[2]，但对其准确性的报道尚不多。笔者通过Meta分析系统性分析目前关于IVIM中D值诊断PCa的研究，从而对D值的诊断效能做出综合、客观的评价。

材料与方法

1.资料来源

检索的数据库有PubMed、Embase、中国知网、万方和维普数据库。英文检索词为(“intravoxel incoherent motion”or “biexponential” or “IVIM”)and(“prostate”)；中文检索词为 (“体素内不相干运动” 或“IVIM”或“双指数模型”)和(“前列腺”)。检索时间均从建库截止至2018 年11月。为尽量查全文献，采用网上检索和手动检索相结合的方式，并对纳入文献的参考文献进行二次检索。

2.纳入与排除标准

文献纳入标准：①研究类型。公开发表的IVIM-DWI诊断前列腺癌的应用研究，限中英文。②研究对象。拟诊前列腺病变，应用IVIM-DWI检查诊断前列腺癌的研究，病例总数≥ 30例。③金标准。穿刺活检或手术切除病理确诊。④可以直接或间接提取四格表数据包括真阳性值(true positive，TP)、假阳性值(false positive，FP)、假阴性值(false negative，FN) 、真阴性值(true negative，TN)或敏感度(sensitivity，Se)、特异度(specificity，Sp)及D值等指标。

文献排除标准:①重复发表的文献(保留数据最全最新的文献)；② 综述、评述、病例报告及文摘类研究；③ 动物试验。

3.文献资料提取和质量评价

由2位高年资医师/技师独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧通过讨论协商达成一致。提取的资料主要包括第一作者、发表时间、研究类型、设备类型、b值个数及数值、扫描层厚、样本量、D值、诊断阈值及各项研究入选病例的恶性率(癌灶数/总病灶数)等信息，提取的四格表数据信息包括TP、FP、FN、TN等指标。

按照Cochrane协作网推荐的诊断准确性研究质量评价(Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Study，QUADAS)工具[3]由3位评价员独立评价纳入文献的质量，对14个评价条目做出“是”(低度偏倚或适用性好) 、“否”(高度偏倚或适用性差) 或“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的判断，满足“是”的条目≥10条的纳入文献被视为质量较高的文献。

4.统计学分析

采用Meta-Disc1.4和Stata14.0软件进行统计学分析。通过Stata14.0软件以标准化均数差(standardized mean differences，SMD)比较PCa与良性病变的D值差异；采用Cochran-Q检验及I2值进行异质性检验，若I2<50% 可认为研究结果间有较低异质性，采用固定效应模型合并SMD、Se、Sp、阳性似然比(positive likelihood ratio ，LR+)、阴性似然比(negative likelihood ratio，LR-)、诊断比值比(diagnostic odds ratio，DOR)等效应量，汇总受试者工作特征曲线(summary receiver operating characteristic curve，SROC)的曲线下面积(area under the curve ，AUC)；若I2≥50% 则提示存在高度异质性，采用随机效应模型合并效应量。通过Spearman相关系数检验有无阈值效应(Spearman相关系数呈高度正相关且P<0.05即提示存在阈值效应)引起的异质性。若存在高度异质性则进一步进行亚组及回归分析探讨异质性来源。采用Egger＇检验分析D值的发表偏倚，采用Deeks＇漏斗图检验分析D值诊断效能的发表偏倚，若P<0.05则提示存在明显发表偏倚。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入文献的D值的基本诊断参数及诊断阈值

表3 诊断性试验质量评价标准QUADAS工具评价汇总(篇)

结果

1.文献检索结果

通过初步检索获得可能相关的文献78篇，经过阅读标题、摘要及全文逐层严格筛选排除，最终纳入13篇文献[4-16]，其中英文2篇，中文11篇。共纳入研究的患者835例，病灶945个；前列腺癌组患者402例，病灶438个；良性病变组患者433例，病灶507个。纳入研究的基本特征及诊断参数见表1、2。

2.纳入文献的质量评价

按照诊断试验的设计特征，主要评价标准共计14项(表3)。共计3篇文献满足14条评价标准，6篇满足13条标准，4篇满足12条标准，提示纳入的13篇文献均具有较高质量。

3.发表偏倚检验结果

对纳入的13篇文献采用Egger＇检验分析D值的发表偏倚(图1)，采用Deeks＇漏斗图检验D值诊断效能的发表偏倚(图2)，结果显示P值分别为0.12和0.40(均>0.05)，提示本研究纳入的文献结果不存在明显的发表偏倚。

图4 敏感度森林图。图5 特异度森林图。图6 D值诊断效能的SROC曲线图。

表4 亚组分析及回归分析

4.Meta统计学分析结果

以SMD为效应量进行异质性检验I2=65.7%,提示存在明显异质性，选用随机效应模型合并SMD，森林图(图3)结果显示合并后的SMD为-2.09(95%CI：-2.37～-1.80)(P<0.01)。以DOR为效应量进行异质性检验I2=52.7%(P=0.01)，表明异质性较大，采用随机效应模型合并各效应量，合并后的Se、Sp、LR+、LR-、DOR分别为0.91(95%CI：0.88～ 0.94)、0.84(95%CI：0.80～0.87)、5.35 (95%CI：3.56～8.05)、0.12(95%CI：0.08～0.20)、63.83(95%CI：30.67～132.85)，汇总SROC曲线下面积为0.95(图4～6)。

阈值效应分析结果显示D值诊断前列腺癌的Spearman 相关系数为0.48，P=0.09>0.05，表明各项研究不存在明显阈值效应，提示D值诊断阈值不是异质性的主要来源。为探讨异质性来源，根据研究特点，分别对最大b值(≤1000 s/mm2、>1000 s/mm2)、b值个数(<10个、≥10个)、设备类型(3.0T、1.5T)、恶性率(<50%、≥50%)、层厚(≤4 mm、>4 mm)、研究类型(前瞻性、回顾性)进行Meta亚组及回归分析，结果显示敏感度在恶性率和研究类型方面差异有统计学意义(P<0.05)，特异度在最大b值、b值个数和研究类型方面差异有统计学意义(P<0.05，表4)。

讨论

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，许多患者确诊时就已发生周围组织侵犯或远处转移，预后较差，早发现、早诊断及早治疗是提高PCa患者生活质量及改善预后的关键。IVIM扩散加权成像是在DWI基础上发展起来的，由Le Bihan等[17]于1986 年首次提出，采用4个及以上b值通过双指数模型拟合可获得IVIM扩散加权成像相关参数，包括真实扩散系数D值、灌注相关扩散系数(perfusion-related diffusion coefficient，D*)及灌注分数(perfusion fraction，f)。D值反映活体内单纯的水分子扩散运动；D*值反映毛细血管血流灌注效应造成的假性扩散信息，与微循环血流速度、平均毛细血管长度相关；f值反映的是组织微循环灌注占整体扩散效应的容积百分比，与组织微循环的血容量相关。

前列腺癌细胞增殖快且排列紧密，细胞外间隙窄，水分子扩散明显受限。国内外研究表明前列腺癌D值较前列腺良性病变明显减低，差异有统计学意义，但D*值、f值在前列腺癌与良性病变之间的差异有无统计学意义尚无定论[2]，目前国内外关于D值诊断PCa准确性方面的研究报道尚不足，且大部分研究的样本量较小，结果间存在一定程度的差异性。笔者通过Meta分析有效增大样本量，减少随机误差，并通过对同类研究的多个独立研究结果进行系统性分析，更客观系统地评价以D值为诊断标准时IVIM对国人PCa的诊断价值。

1.Meta分析结果

本研究结果显示合并后的PCa组与良性病变组D值的SMD为-2.09(95%CI：-2.37～-1.80)(P<0.01)，表明PCa组D值低于良性病变组，差异有统计学意义，与国内相关研究结果一致[4-16]。合并后的Se、Sp分别为0.91和0.84，均较高，表明D值能很好地筛查并鉴别出PCa患者。阳性似然比表明诊断试验出现真阳性结果与假阳性结果的比值，值越大，说明诊断价值越高；阴性似然比表明诊断试验出现假阴性结果与真阴性结果的比值，值越小，说明诊断价值越高。本研究合并后的LR+、LR-分别为5.35和0.12，均提示D值对PCa的诊断价值较高。DOR表明检查患者出现阳性结果与阴性结果的比值，合并后的DOR值为63.83，证实了D值拥有较高的病变检出率。AUC是综合评价诊断试验诊断准确性的最佳指标，通常AUC值在0.7～0.9及0.9以上提示具有较高诊断价值和极高诊断价值，本研究合并后的AUC为0.95，进一步提示D值在诊断PCa上有极高的诊断价值。刘佳琦等[18]的大数据Meta分析结果显示传统的功能成像DWI、MRS诊断中国人群PCa的AUC分别为0.90、0.93，可见D值的综合诊断效能高于DWI及MRS，表明D值具有重要的临床推广应用价值。

2.纳入文献的质量和异质性、发表偏倚分析

本研究纳入的13篇文献均满足最少12条以上评价标准，表明纳入该研究的文献质量较高，提示研究结果的可靠度高。诊断准确性的异质性分析显示I2值为52.7%，提示各项研究异质性较大，而Spearman相关检验结果显示不存在明显阈值效应造成的异质性。通过对最大b值、b值个数、设备类型、恶性率、层厚、研究类型等因素进行Meta亚组分析，结果显示敏感度在恶性率和研究类型方面差异有统计学意义(P<0.05)，提示最大b值、b值个数、扫描层厚等扫描参数及设备类型对诊断敏感度均无明显影响，而恶性率不同的主要原因在于纳入的研究来自不同地区及不同级别的医院，入选患者在构成比上存在不可避免的差异。特异度在最大b值、b值个数和研究类型方面差异有统计学意义(P<0.05)，提示最大b值、b值个数均是D值诊断PCa特异度的重要影响因素，从亚组分析结果可以看出扫描条件中最大b值>1000 s/mm2和b值个数≥10个的亚组特异度高达0.89，且亚组间差异有统计学意义(P<0.01)，多项研究结果表明采用≥10个b值和最大b值>1000 s/mm2扫描时特异度可达0.95以上[6,8,16]。b值是IVIM 的重要扫描参数，目前b 值的选择还没有统一标准，仍在探索中，这也是IVIM技术今后研究的热点方向之一。研究类型对敏感度和特异度均有影响，笔者认为主要原因在于回顾性研究在病例的选择上存在一定程度的偏倚。Egger＇检验和Deeks＇漏斗图检验结果显示纳入的各项研究的D值和诊断准确性均不存在明显发表偏倚，表明纳入的13篇文献研究结果的可信度较高。