来普立宁钾(Leteprinim potassium)的合成

袁 琳，关 悦

(吉林省药物研究院 药物合成室，吉林 长春 130061)

来普立宁钾( Leteprinim potassium,AIT0082,AIT-082,Neotrofin,Neotrophin)，化学名为4-[3-(1,6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)丙酰胺基]苯甲酸钾盐，是美国Spectrum pharmaceyticals公司研发的促神经生长因子生长剂[1]，可用于治疗轻、中度阿尔兹海默病、帕金森病和亚急性脊髓联合变性等神经疾病，现已完成Ⅲ期临床研究[2-3]。

来普立宁钾的合成路线主要如下：(1)腺嘌呤由丙烯酸乙酯进行烷基化后经重氮化、酯基水解、用三氟乙酸对硝基苯酯活化，与对氨基苯甲酸乙酯进行亲核取代，最后水解成盐得最终产品。此法路线长、成本较高，总收率仅6.6%[1]。其中4-[3-(1,6-二氢-6-氧代嘌呤-9-基)丙酰胺基]苯甲酸乙酯的合成是关键，起着决定性的作用，而且是此反应的重要中间体。本文省去两部反应，直接用乙腈、氯化亚砜实现一步反应，且反应时间短，收率高，杂质少，利于后处理。合成路线如图1所示。

图1 Leteprinim的合成方法

1 3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙酸乙酯(2)

腺嘌呤10 g，加入乙醇360 mL，金属钠75 mg，待金属钠完全反应，加入丙烯酸甲酯22 g，加热回流24 h，反应完毕，冷却至室温，析出晶体，过滤，干燥，乙醇重结晶，得化合物(2)12.6 g ，产率76.97%，Mp 168.5～169.6℃。1H NMR (CDCl3)：δ 8.36 (1 H,s,H-2)，7.90 (1 H,s,H-8)，5.51 (1 H,s,6-NH2)，4.50 (2 H,t,J 6.4,-NCH2CH2CO-)，4.13 (2 H,q,J 7.2,-OEt)，2.93 (2 H,t,J 6.4,-NCH2CH2CO-)，1.22 (3 H,t,J 7.2,-OEt)；HRMS (ESI) Calcd for C10H13N5NaO2[M+Na]+：258.0962。Found 258.0953；Anal. Cald for C10H13N5O2：C：51.06，H：5.57，N：29.77。Found C：51.15，H：5.59，N：29.73；UV：max 259.90 nm,209.7 nm (sh) (MeOH)。

2 3-(1,6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)丙酸乙酯(3)

化合物(2)15.2 g用350 mL冰乙酸溶解，滴加22.3 g NaNO2饱和水溶液，室温搅拌24 h，反应完毕，减压除去溶剂，剩余物用二氯甲烷和水萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，用甲醇重结晶，得化合物(4)14.6 g，产率94%。Mp 210～211℃。1H NMR (CDCl3)：δ 7.99(1 H,s,H-8)，7.88(1 H,s,H-2)，4.49(2 H,t,J 6.4,-NCH2CH2CO-)，4.15(2 H,q,J 7.2,-OEt)，2.91(2 H,t,J 6.4,-NCH2CH2CO-)，1.23(3 H,t,J 7.2,-CH2CH3)；HRMS (ESI) Calcd for C10H12N4NaO3[M+Na]+：259.0802。Found 259.0797；Anal. Cald for C10H12N4O3：C：50.85，H：5.12，N：23.7。Found C：50.94，H：5.13，N：23.76。

3 3-(1,6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)丙酸(4)

化合物(3)20 g加入150 mL水中，加入10.46 g氢氧化钾溶液，室温搅拌3.5 h，用浓盐酸调节pH值至1.0，溶液析出白色沉淀，冷却放置过夜，抽滤，分别用水、甲醇、乙醚洗涤，干燥，得化合物(4)17.4 g，产率：84.5%，Mp 271.9～274.7℃。1H NMR (DMSO-d6)：δ 12.26(1 H,s,H-1)，8.04(2 H,s,H-2 and H-8)，4.33(2 H,t,J 6.8,-NCH2CH2CO-)，2.81(2 H,t,J 6.8,-NCH2CH2CO-)；Anal. Cald for C8H8N4O3：C：45.37，H：4.00，N：26.46。Found C：45.41，H：4.02，N：26.39。Ms m/z 208 [M+] UV: max 250.60 nm，208.30 nm (sh) (MeOH) max 255.10 nm，227.90 nm，226.40 nm，224.2 nm，222.6 nm，220.3 nm，207.8 nm (sh) (NaOH)。

4 4-[[3-(1,6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸乙酯(5)

化合物(4)(2.68 g，12.85 mmol)加入150 mL乙腈，再依次加入4-氨基苯甲酸乙酯(4.67 g，28.27 mmol)，氯化亚砜(6 mL，82.24 mmol)。室温下搅拌16 h。反应完毕，把混合溶液放入冰水浴中，加入氢氧化钠溶液，调pH值为10，此时溶液出现白色沉淀，抽滤，干燥，得白色固体3.5 g(9.85 mmol，产率77%)。

1H NMR(DMSO-d6): 12.27(1 H，s，H-1)，10.34(1 H，s,-CONH-)，8.03(2H，s，H-2 and H-8)，7.90(2 H，d，J9.2，Ar)，7.68(2 H，d，J9.2，Ar)，4.45(2 H，t，J6.8，-NCH2CH2CO-)，4.28(2 H，q，J7.0，-OEt)，2.99(2H，t，J6.8，-NCH2CH2CO-)，1.31(3 H，t，J7.2，-OEt)；HRMS(ESI) Calcd for C17H17N15NaO4[M+Na]+：378.1173。Found 378.1171；Mp 273.1～276.0℃。

5 4-[[3-(1,6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙烷基]氨基]苯甲酸(6)

化合物(5)(60.4 g，0.17 mol)悬浮于水(1 L)中，室温搅拌下1 h滴加氢氧化钠(180 g)的水中(600 mL)溶液，滴毕室温反应2 h，体系变为澄清溶液。加浓盐酸调至pH值为1，有大量沉淀生成。过滤，滤饼水洗、干燥，得白色固体55 g，产率90%。Mp 320～321℃。1H NMR (D2O): δ 8.11 (1 H,s,H-2)，8.03 (1 H,s,H-8),7.76(2 H,d,J 8.8,Ar)，7.26(2 H,d,J 8.8,Ar)，4.60(2 H,t,J 6.4,-NCH2CH2CO-)，2.95(2 H,t,J6.4,-NCH2CH2CO-)；HRMS (ESI) Calcd for C15H13N5NaO4[M+Na]+：350.0860。Found 350.0857。

6 4-[[3-(1,6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸盐(1)

化合物(6)(50 g，0.15 mol)加至氢氧化钾(20 g)水(1 L)溶液中，搅拌2 h，倒入乙醇(3 L)中过夜。抽滤，滤饼干燥得白色固体(1)57 g，产率90.7%。1H NMR (D2O): δ 8.04,8.03 (each 1H,s,H2 or H8 hypoxanthine),7.76 (2H,d,H2+H6 of -C6H4,J 8.8),7.25 (2 H,d,H3+H5 of -C6H4,J 8.8),4.57 (2H,t,-NCH2CH2CO-,J 6.4),2.94 (2 H,t,-NCH2CH2CO-,J2376 HETEROCYCLES,Vol. 87,No. 11,20136.4); 13C NMR (100 MHz,D2O): 174.9,171.5,167.0,152.9,149.5,140.4,139.0,132.8,129.8,123.1,120.6,40.2,36.8; HRMS (ESI) Calcd for C15H12KN5NaO4[M+Na]+: 388.0419。Found 388.0419. Mp > 300 ℃。