丰富环境改善神经病理性疼痛的实验研究进展

王雪强，郑依莉，杨正，陈佩杰

1.上海体育学院运动康复学系，上海市200438；2.上海上体伤骨科医院康复医学科，上海市200438

神经病理性疼痛(neuropathic pain,NP)是由躯体感觉神经系统的损伤或疾病引起的疼痛，常表现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等[1-2]，在普通人群中发生率为6.9%～10%[3]。NP原因较多，如机械损伤、病毒感染、代谢或营养性神经病变、缺血性神经损害、药物或放疗的神经毒性、神经递质功能障碍等。NP致残性较高，对患者日常生活、心理等产生不利影响，给患者和社会带来负担[4-5]。

药物治疗为NP的主要治疗方案之一，但不良反应使其在临床应用中受到一定限制[6]，非药物治疗成为治疗疼痛的重要研究方向，被权威治疗指南推荐[7-8]。丰富环境干预NP的研究逐年增多，总结如下。

1 丰富环境

1.1 概述

丰富环境是将实验动物暴露于比标准饲养条件有更多身体或/和社会刺激的特殊环境中，实验动物可选择性地进行身体运动、探索、认知和社交等，以增强运动、认知、感觉和社会交往能力[9]。

Hebb[10]最早发现，丰富环境可显著改善大鼠的学习记忆能力。丰富环境主要包含4个方面刺激，社交、自发性运动、感觉和认知[11]。社交是指动物的社会交往能力。在群体环境中，动物需要学会动物之间信息传递、感情交流，同时避免出现藏匿或攻击行为；自发性运动是动物在探索环境的过程中出现的追、跑、跳等活动；感觉刺激包括视、触、听和嗅觉等刺激；认知包含学习、记忆和解决问题的能力等，如主动寻找食物。

丰富环境可帮助改善许多与神经退行性疾病相关的功能障碍，如阿尔茨海默病、脑卒中、帕金森病、亨廷顿病和与衰老相关的功能障碍[12-14]；丰富环境对NP、孤独症、压力应激等也可产生有益的效果[11,15]。丰富环境能引起动物周围神经和中枢神经系统的形态学和功能改变，如增加大脑皮质厚度、大脑质量、海马体积、胶质细胞数和突触[16-17]，改善周围和中枢神经系统内神经生长因子(nerve growth factor,NGF)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、神经营养素-3(neurotrophin-3,NT-3)和5-羟色胺等[18-19]，促进神经再生和神经网络重塑。

1.2 丰富环境的构建

丰富环境的构建主要包括提供丰富的社交、自发性运动、感觉和认知刺激4个方面[20]。丰富环境的设置因实验动物而异，通常包括新鲜多变的环境、更大的自由活动空间，以及动物间更密切的交往。相比标准环境，丰富环境中动物居住条件具有复杂性和新颖性的特征。

1.2.1 社交环境

常规饲养笼一般为39.6×21.5×17.2 cm，每笼4～6只；而丰富环境饲养笼通常为80×70×50 cm的大笼，每笼8～12只。妥善安排动物群居环境，可为动物之间信息传递、感情交流提供更多机会。

1.2.2 自发性运动

丰富环境笼内除放置标准饲养环境的水、食物和垫料外，还放置不同颜色及形状的物体，如隧洞、斜坡、高架平台、梯子、平台、滚轮、秋千、积木、球和小塑像等。丰富环境笼中摆放的玩具需定期更换，一般每天更换位置，每周更换玩具2～5次。动物先天具有探索能力，在探索环境中，出现追、跑、跳等自发性运动，可以增加运动能力等。

1.2.3 感觉刺激

丰富环境笼中放置不同颜色、不同质地的玩具，刺激动物感觉。有些丰富环境还提供不同的声音或音乐、香味等听觉和嗅觉刺激物等。

1.2.4 认知刺激

在丰富环境笼中，食物和水经常被转移到不同地方，以鼓励动物觅食和探索行为；也会提供一些具有挑战性运动的玩具，如隧道、迷宫等，供动物藏身和探索之用，以增强动物的认知能力。

2 NP

2.1 病理生理机制与临床表现

NP的病理生理机制较为复杂，多数研究认为，NP主要是外周敏化(peripheral sensitization)和中枢敏化(central sensitization)引起疼痛[21-22]。外周敏化是指伤害性感觉神经元对传入信号的敏感性增加，使痛信号产生增多。周围神经损伤后，损伤的细胞会释放出各种化学物质，如缓激肽、前列腺素、去甲肾上腺素、K+、组胺、5-羟色胺、细胞因子等，这些细胞物质将放大痛觉信号的传入。中枢敏化是指各级中枢神经痛觉相关神经元的兴奋性异常升高或突触传递增强，包括神经元自发性放电活动增多，对外界刺激阈值降低、感受域扩大，对阈上刺激反应增强等，从而对疼痛信号产生放大作用。

NP临床表现各异，主要表现为自发性疼痛(spontaneous pain)、痛觉超敏(allodynia)、痛觉过敏(hyperalgesia)和继发性痛觉过敏(secondary hyperalgesia)[23-24]。自发性疼痛是指在没有伤害性刺激情况下，局部出现疼痛，疼痛性质为持续性灼痛、针刺样痛、电击样痛、间歇性痛、跳动样痛等。痛觉超敏是指痛域下降，非伤害性刺激即引起疼痛。痛觉过敏是指疼痛反应增强，即轻微的疼痛刺激引起剧烈疼痛。继发性痛觉过敏是指疼痛过敏扩大到未损伤的组织。

2.2 NP常见动物模型

NP的发病机制主要是通过动物模型研究。尽管动物模型存在某些不足，但它为理解人类NP提供了有力的工具。常见的动物模型有坐骨神经慢性压迫(chronic constriction injury,CCI)模型、坐骨神经分支选择损伤(spared nerve injury,SNI)模型、背根神经节慢性压迫(chronic compression of dorsal root ganglion,CCD)模型、坐骨神经部分结扎(partial sciatic nerve injury,PSNI)模 型 、 脊 神 经结扎(spinal nerve ligation,SNL)模型[25-26]。这些动物模型可表现痛觉过敏、痛觉异常以及自发痛等NP症状，主要通过机械刺激痛、热刺激痛和冷刺激痛确定模型是否成功。CCI模型在坐骨神经干上做4个轻度结扎环，术后5～7 d开始出现疼痛反应，10～14 d到高峰，2个月后疼痛消失。SNI模型是紧扎和切断-坐骨神经末端3分支中的2支(胫神经和腓总神经)，保留腓肠神经，术后24 h开始出现疼痛，14 d达高峰，持续7～8个月，主要为机械性疼痛，热痛无显著变化。CCD模型是将细钢柱插入一侧L5椎间孔，术后2 d出现疼痛，2周疼痛显著。PSNI模型是用细丝线紧紧结扎坐骨神经1/3～1/2，术后开始出现疼痛，持续7个月以上。SNL模型是用细丝线结扎L5和L6脊神经，或只结扎L5脊神经，术后1 d出现疼痛，持续10周以上。

3 丰富环境对NP的行为学效果

NP后，随着时间推移，环境因素、躯体感觉、认知情绪等因素参与疼痛的转归。NP临床发展是生物-心理-社会医学模式[27]，社会、心理、行为和环境因素对于NP临床过程、预后和发生条件都有重要影响[28]。丰富环境干预充分体现生物-心理-社会医学模式。研究表明[29-38]，相比标准环境，丰富环境干预可显著改善NP鼠的疼痛行为学变化。见表1。

表1 丰富环境对NP模型的疼痛行为学效果

4 丰富环境改善NP的作用机制

丰富环境可调节NP周围神经和中枢神经的致痛物质的释放和离子通道的改变，从而缓解NP。

4.1 周围神经

NP动物模型中，神经炎症反应是外周敏化形成的关键，与免疫细胞激活和炎症因子释放密切相关。NP动物模型中坐骨神经有大量炎症因子[34,39]，这些炎症因子通过直接或间接作用激活或敏化外周伤害性感受神经元。Grace等[34]发现，丰富环境显著改善CCI大鼠疼痛行为，同时降低坐骨神经中的炎症因子。

4.2 背根神经节

背根神经节作为痛觉传入的第一级神经元，在痛觉的外周机制中起重要作用[40]。NP的痛觉过敏、痛性感觉异常和自发的持续性疼痛都由初级传入神经元的变化引起。背根神经节的异位放电是NP的重要机制，与离子通道、炎症因子等变化密切相关[41-42]。NP不仅导致背根神经节离子通道的异常激活，也释放出一系列炎症因子、趋化因子、缓激肽、神经营养因子等，导致疼痛加重[42]。Grace等[34]证实，丰富环境下调背根神经节的炎症因子，改善疼痛。Ye等[43]发现，丰富环境干预可缓解NP机械痛阈，降低背根神经节伤害性神经元膜兴奋性，减少瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1表达。Ibrahim等[44]证实，丰富环境降低疼痛程度，下调背根神经节钙离子通道。

4.3 脊髓

从背根神经节传入的痛觉信号在脊髓初步整合，进一步传入脑中枢，形成有意识的痛觉[45]。中枢敏化是指从脊髓到大脑皮质神经元的兴奋性异常升高，突触信息传递增强。脊髓中的感觉神经元、神经胶质细胞、离子通道和受体、酶、细胞因子等，在NP发病中发挥重要作用[46]。NP后，脊髓小胶质细胞、离子通道和受体、炎症因子、P物质、降钙素基因相关肽、趋化因子等异常激活，进而引起疼痛[36,46-47]。Grace等[34]证实，丰富环境干预可显著下调脊髓多种因子表达，显著改善疼痛。Vachon等[36]发现，丰富环境改善SNI小鼠的机械性疼痛和冷痛，下调脊髓中的P物质和降钙素基因相关肽。

4.4 脑

脑在NP的发生、维持和调控过程中发挥重要作用，脑神经元兴奋性异常升高，导致疼痛信号放大[48-49]。脊髓将疼痛信号投递到丘脑，再投射到大脑不同区域，如中央前回接受肌肉、关节等深部感受器投射，是疼痛空间位置的辨认区。NP后，丘脑、海马、大脑皮质等脑区炎症因子、离子通道及受体、趋化因子等异常激活，引起疼痛[29-30,33,50]。Gong等[29]证实，丰富环境可显著下调SNI大鼠大脑肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(interleukin,IL)-1β，上调IL-10，同时改善机械性疼痛阈值。Wang等[29]证实，丰富环境可显著改善疼痛阈值，减少BDNF。Zheng等[33]发现，丰富环境可逆转NP小鼠海马齿状回BDNF的降低，缓解疼痛行为。

5 小结

综上所述，丰富环境是NP一种行之有效的干预方法，充分体现生物-心理-社会医学模式。丰富环境可调节周围神经、背根神经节、脊髓和大脑的致痛物质、炎症细胞因子、趋化因子、缓激肽、神经营养因子等释放、以及离子通道改变，从而缓解疼痛。

目前丰富环境治疗疼痛的临床研究匮乏。将丰富环境理念引入NP患者的康复，并开展临床研究十分重要。