硫酸软骨素眼用膜剂的制备

陈红艳 崔颖 陈继成

【摘要】目的：制备硫酸软骨素眼用膜剂。方法：采用匀浆制膜法制备硫酸软骨素眼用膜剂，对制备过程中影响膜剂质量的因素进行考察，并采用正交试验法对处方和制备工艺进行优化。结果：以聚乙烯醇17-88为成膜材料，用量 3.00g;甘油为增塑剂，用量2.00g;注射用水25.00ml;超声时间为20min。结论：所得处方及工艺参数可用于制备硫酸软骨素眼用膜剂，所得眼用膜剂柔韧性良好、厚度适宜、完整无泡。

【关键词】硫酸软骨素;眼用膜剂;匀浆制膜法

【中图分类号】R249

【文献标识码】A

【文章编号】2095-6851（2019）09-223-01

硫酸软骨素作为角膜基质粘多糖的主要成分，有利于损伤角膜组织的愈合和再生等作用，主要用于治疗角膜炎、角膜溃疡、化学灼伤及热灼伤等角膜损伤。普通的硫酸软骨素滴眼液在使用时由于部分溢出损失、经鼻泪管流入鼻腔损失等原因导致生物利用度较低。眼用膜剂是一种将药物溶解或均匀分散于成膜材料中加工成的薄膜制剂，能在眼结膜囊内黏附而长时间存在。膜剂与泪液接触后缓慢溶解形成黏液，药物能够缓慢地从膜剂中溶出，从而使药物在眼内较长时间地维持有效的治疗浓度。本文探索一种制备硫酸软骨素眼用膜剂的方法，用以制备柔韧性较好、厚度适宜的硫酸软骨素眼用膜剂，为该制剂的开发提供相应的基础和参考。

1 仪器与材料

集热式恒温加热磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限责任公司）;超声波清洗器（深圳市洁盟超声波清洗机有限公司）;电热恒温鼓风干燥箱（巩义市英峪予华仪器厂）;硫酸软骨素（丰足生物有限公司）;聚乙烯醇17-88（天津市开发区乐泰化工有限公司）;聚乙烯醇05-88（上海影佳实业发展有限公司）;甘油（沈阳市华东试剂厂）;注射用水（实验室自制）;所有试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 眼用膜剂的制备方法

2.1.1 玻璃板的预处理 用纯化水将玻璃板一侧表面润湿，包裹一层保鲜膜，驱除气泡，使保鲜膜平整紧密地贴在玻璃板上[1]，预热备用。

2.1.2 眼用膜剂的制备 将成膜材料用注射用水浸泡24h，70℃恒温水浴使之溶解，并加入增塑剂和硫酸软骨素1.50g，搅拌使形成均匀膜浆，将膜浆于70℃恒温超声脱气至无泡。将膜浆倾倒于经过预处理的玻璃板上，用两端缠有直径约为0.15mm细绳的玻璃棒推动，使膜浆在玻璃板上均匀铺展，并具有一定厚度。将玻璃板置于60℃烘箱中干燥1h，脱膜，在紫外灯下灭菌30 min。将膜剂切割成1cm*0.5cm的单剂量膜剂。

2.2 单因素考察

2.2.1 成膜材料的考察 分别考察PVA17-88、PVA05-88以不同比例（1：0，5：1，2：1，1：1，1：2，1：5，0：1）为成膜材料，溶于20mL注射用水中，充分溶胀，在70℃水浴锅中加热搅拌至溶解，超声脱气至无泡后，涂膜于玻璃板，烘干。考察所制膜剂在纯化水中的溶解时间，结果随着PVA05-88比例的增加溶解时缩短。因本文欲延长眼膜剂中药物的释放时间，故选择PVA17-88单独作为成膜材料。

2.2.2 增塑剂用量的考察 常用的增塑剂有甘油、羧甲基纤维素钠等。由于羧甲基纤维素钠的溶胀性太强，故选择甘油作为增塑剂。向膜浆中加入1%、5%、10%、15%、20%的甘油作为增塑剂，考察膜的柔韧性、烘干时间、脱膜的难易程度。结果甘油用量为5%时膜的柔韧性、脱膜的难易程度、干燥时间均较理想。

2.2.3 注射用水用量的考察 称取三份成膜材料，分别用10mL、20mL、30mL的注射用水浸泡，分散均匀，水浴加热溶解后超声脱气，涂膜、烘干得膜剂。主要考察膜浆的黏稠程度、所制膜剂的厚度。结果注射用水用量为20mL时膜浆的黏稠度、膜剂厚度均较为理想。

2.2.4 超声脱气时间的考察 制备三份膜浆，分别置于70℃恒温水浴中超声脱气10min、20min、30min，然后用膜浆制膜，考察膜剂是否平整无泡。结果超声20min时，足以使膜浆完全脱泡，制得平整无泡膜剂。

2.3 正交试验 根据相关文献报道[2]及在上述单因素实验基础上，选取PVA17-88用量（X1）、甘油用量（X2）、注射用水用量（X3）、超声时间（X4）等四个对眼用膜剂质量影响较大的因素，每因素选3水平设计正交实验，正交试验的因素水平见表1。分别从膜剂柔韧性、厚度、平整无泡、脱膜难易程度等方面对膜剂的质量进行评分（满分5分），结果见表2。

2.4 处方、工艺验证及眼用膜剂形貌特征的考察 经优化工艺及处方制备眼用膜剂。以3.00gPVA17-88为成膜材料，用25ml注射用水浸泡24h，70℃恒温水浴使之溶解。加入甘油2.00g和硫酸软骨素1.50g，搅拌使形成均匀膜浆，将膜浆于70℃恒温超声脱气20min，将膜浆倾倒于经过预处理的玻璃板上，使膜浆在玻璃板上均匀铺展，并具有一定厚度。将玻璃板置于60℃烘箱中干燥1h，脱膜，在紫外灯下灭菌30 min。将膜剂切割成1cm*0.5cm的单剂量膜剂。所得膜剂柔韧性良好、平整无泡、厚度适宜、含药量均匀、成膜性与脱膜性均良好。

3 讨论

眼用膜剂可以通过药膜在眼结膜囊内被泪液逐渐溶解而释放药物。由于药液黏度大、不易溢出，同时减少了从鼻泪管中流出的损失，因此能使药物在眼结膜囊中维持较久的有效治疗浓度，能够解决普通滴眼液眼部药物利用度低的问题[3]。

制备眼膜剂的成膜材料是影响膜剂质量的重要因素。应满足无毒、无刺激、性质稳定、成膜及脱膜性能优良、柔韧性适宜、溶解性能适宜等条件。综合以上条件，结合本研究预延缓药物释放的目的，本文选择PVA17-88作为成膜材料。

由于眼用膜剂特殊的用药部位，故对膜剂的柔韧性、厚度等方面有严格要求。本文以膜剂的柔韌性、厚度、脱膜性及制备过程中有无气泡等为主要评价指标，对处方组成及脱气时间进行了筛选。该方法简单易行，所得膜剂形貌特征良好，可用于硫酸软骨素眼用膜剂的制备。而对膜剂中药物的释放及眼部刺激性等试验有待进一步研究。

参考文献：

[1] 王志强， 张秀华. 丝裂霉素C眼用膜剂的制备和质量控制[J]. 温州医学报， 2011， 31（2）： 125-127.

[2] 韩旭，王笑笑，姜同英，等. 溶菌酶眼用膜剂的制备及相关性质考察[J].实用药物与临床，2016，19（7）：893-897.

[3] 段秀君，刘同合，焦太雨，等.浅谈眼用膜剂[J].河南中医药学刊，2011，16（2）：18-19.