奥卡西平对癫痫患者Hcy CRP及认知功能的影响

贺新霞 连亚军

1)巩义市人民医院神经内科，河南 巩义 451200 2)郑州大学第一附属医院神经内五科，河南 郑州 450003

癫痫是常见的一种神经系统慢性疾病，估计全球每年发病率(33～57)/10万[1]，估计全球约有癫痫患者7 000万。每年有240万人确诊为癫痫，近80%的癫痫患者分布在低收入和中等收入国家[2-3]。在人口分布最为密集的亚洲约有2 300万人罹患该病，发病率为1.5‰～14‰[4-8]。我国相关的流行病学等资料显示，癫痫的患病率约为7.0‰，全国约900万癫痫患者。癫痫患者家庭带来严重的经济负担，据估计癫痫患者疾病费用支出占全球疾病总费用支出的1%，在神经精神疾病中排名第四，仅次于抑郁症、酒精中毒和脑血管疾病，与乳腺癌和肺癌相似[9-11]。通过有效的药物治疗，约70%的患者进入缓解期，但仍有近1/3的患者需要联合用药或手术控制其发展[9]。癫痫患者易出现多种并发症威胁其生命健康，癫痫患者的早产风险高于一般人群[12-14]，癫痫发作持续性是癫痫过早死亡一致的风险因素[15]，使人们生活质量和身心健康受到严重影响[16]。癫痫特征主要为中枢神经元异常放电，会造成大脑功能障碍，其临床表现主要为意识、感觉、运动及植物神经功能异常[17-19]，部分伴心理改变、情绪改变及学习记忆功能减退[20-24]。临床上对于癫痫具体发病机制尚不十分明确，认为其发生与神经细胞因子的异常分泌、神经元细胞的损伤及异常凋亡密切相关[25-33]。奥拉西平是新型的一种抗癫痫药物，虽其与卡马西平化学结构相似，但其耐受性更好，对肝药酶的诱导作用更小，安全性更好[34-36]。因此，本文研究奥卡西平对癫痫患者同型半胱氨酸(Hcy)、C反应蛋白(CRP)及认知功能的影响，旨在为临床用药及其相关作用机制提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料选取巩义市人民医院2015-01-2017-12收治的癫痫患者100例，按照随机数字表法分为观察组50例与对照组50例。观察组男21例，女29例；年龄18～57(31.42±4.35)岁；病程9个月～12 a(5.48±1.29)a。对照组男22例，男28例；年龄19～60(32.28±3.79)岁；病程11个月～13 a(5.72±1.48)a。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入及排除标准纳入标准：(1)根据脑电图检查和临床症状确诊为癫痫；(2)年龄≥18岁；(3)签订知情同意书者。排除标准：(1)合并肝、肾、心、肺功能严重异常者；(2)存在甲状腺疾病或其他代谢性疾病、内分泌系统疾病者；(3)妊娠或哺乳期妇女。

1.3治疗方法对照组给予苯妥英钠(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H13020977)200 mg/d，2次/d；每间隔1周增加25～50 mg，直至300～400 mg/d。观察组给予奥卡西平(北京诺华制药有限公司，国药准字H20130015)600 mg/次，2次/d；每间隔3 d增加300 mg，直至900～1 800 mg/d。2组疗程均为12周。

1.4疗效判定标准[37](1)显效：患者癫痫发作频率减少75%及以上；(2)有效：患者癫痫发作频率减少50%～75%(包括50%)；(3)无效：患者癫痫发作频率减少50%以下。总有效率=(显效+有效)/总患者数×100%。

1.5观察指标(1)观察2组治疗前后血浆Hcy和CRP水平变化，分别于治疗前后抽取外周静脉血3 mL，离心半径15 cm、转速3 000 r/min，离心10 min，分离血清，置于-20 ℃下保存待测，采用荧光偏振免疫分析法测定Hcy含量，采用免疫比浊法测定CRP含量；(2)观察2组治疗前后认知功能变化，采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评价，包括定向力、延迟记忆、抽象思维、语言、注意力、命名及视空间与执行能力7项，总分30分，评分越高说明认知功能越好；(3)观察2组治疗前后神经电生理P300电位检查，记录P300电位潜伏期时长；(4)观察2组不良反应情况。

1.6统计学方法采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，组间或组内计量资料组间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组疗效比较观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组疗效比较 [n(%)]Table 1 Comparison of the efficacy of two group [n(%)]

2.2 2组治疗前后血浆Hcy和CRP水平变化比较2组治疗前血浆Hcy和CRP水平比较差异无统计学意义(t=0.436、0.317，P>0.05)；2组治疗后血浆Hcy和CRP水平降低(观察组：t=11.905、29.791，对照组：t=6.627、12.243，P<0.05)；观察组治疗后血浆Hcy和CRP水平低于对照组(t=8.562、26.363，P<0.05)。见表2。

2.3 2组治疗前后MoCA评分比较2组治疗前MoCA评分比较差异无统计学意义(t=0.271，P>0.05)；2组治疗后MoCA评分增加(观察组：t=16.664，对照组：t=10.845，P<0.05)；观察组治疗后MoCA评分高于对照组(t=5.386，P<0.05)。见表3。

2.4 2组治疗前后P300电位潜伏期时长比较2组治疗前P300电位潜伏期时长比较差异无统计学意义(t=0.832，P>0.05)；2组治疗后P300电位潜伏期时长降低(观察组：t=17.946，对照组：t=6.835，P<0.05)；观察组治疗后P300电位潜伏期时长低于对照组(t=9.969，P<0.05)。见表4。

2.5 2组不良反应比较观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表2 2组治疗前后血浆Hcy和CRP水平变化比较Table 2 Changes of plasma Hcy and CRP levels in two

表3 2组治疗前后MoCA评分比较分)Table 3 Changes of MoCA scores in two

表4 2组治疗前后P300电位潜伏期时长比较Table 4 Changes of P300 latency time in two

表5 2组不良反应比较Table 5 Comparison of adverse reactions in two groups

3 讨论

苯妥英钠治疗癫痫发作的时间超过50 a，相关研究显示，苯妥英钠与牙龈增生和痤疮等不良反应有关[38-41]，因而苯妥英钠不再作为发达国家一线治疗癫痫的药物，但由于苯妥英钠经济上的优势，目前苯妥英钠在低收入国家仍然是一线抗癫痫药物。奥卡西平是卡马西平的一种酮类衍生物，水溶性极低，在人体中主要转化为其单羟基衍生物[42]。通过对电压依赖性钠通道的有效阻断，抑制神经元的钠依赖性动作电位的持续性高频重复放电，阻断癫痫灶的痫性电活动的传播，最终控制癫痫发作[43-45]。由于奥卡西平的代谢过程几乎不受P450系统诱导的影响，因此其对自身的诱导作用和肝药酶诱导作用非常小，与其他药物相互作用小[46-48]，通过葡萄糖醛酸内酯偶联失活，并通过肾脏排泄排出，中度至重度肾功能损害或老年人的靶剂量可能需要相应调整。本研究表明，观察组总有效率高于对照组，不良反应发生率低于对照组，提示奥卡西平可明显提高疗效，减轻不良反应。

癫痫是复杂的一个神经科临床综合征，其认知功能状况越来越引起国内外学者的关注[49-54]。认知功能主要是指人们熟练运用知识的能力，如从丰富的知识库中追忆知识的能力和学习新知识的能力。癫痫患者通常会伴认知功能障碍，主要包括记忆力、警觉力、注意力等多个方面，阶段性的认知功能障碍呈现可逆性趋势，可能治愈；持续性认知功能障碍，通常由脑组织的器质性损害引起，临床后果较为严重[55]。MoCA量表是一种有效的评价认知功能工具，评分共7项，总分30分，认知功能随着评分的增加而改善。本研究表明，观察组治疗后MoCA评分高于对照组，提示奥卡西平可明显改善患者认知功能。此外，本研究表明，观察组治疗后P300电位潜伏期时长低于对照组。Hcy是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸的中间代谢产物。血中Hcy含量升高可间接或直接地造成血管内皮细胞损伤，且高Hcy能够削弱血管内皮细胞一氧化氮的生物活性，致使血管损伤[56]。Hcy作为兴奋性神经递质能够刺激脑内皮细胞神经传导以及提高内皮细胞膜透通性，进一步诱导癫痫发作[57]。CRP是一种急性时相反应蛋白，有研究报道显示，血清CRP水平升高可作为癫痫发作造成脑损害的一种标志物。本研究表明，观察组治疗后血浆Hcy和CRP水平低于对照组，提示奥卡西平可降低血浆Hcy和CRP水平，减轻癫痫发作。