过氧化物酶体增殖物激活受体为靶点的非酒精性脂肪肝药物研究进展

刘雪

摘 要 非酒精性脂肪肝（NAFLD）是肝细胞内脂肪过度沉积的临床病征。过氧化物酶体增殖物激活受体家族（PPARs）是一种重要的核转录因子，对NAFLD的治疗具有重要的影响。本文总结了PPARs在NAFLD生理进程中的调节作用和PPARs激动剂在NAFLD治疗中的应用，以期为基于PPARs为靶点的NAFLD药物的设计和开发总结经验。

关键词 非酒精性脂肪肝 过氧化物酶体增殖物激活受体

中图分类号：R282.71文献标识码：A

非酒精性脂肪肝（Non-alcohol Fatty Liver Disease，NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积的临床病征，能够导致一系列严重的肝脏损伤，如非酒精性脂肪肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis， NASH）、肝硬化甚至肝癌。NAFLD的发病机制尚未完全明确，“二次打击”假说认为：脂肪在肝脏的异常积累是首次打击，二次打击则是在首次打击的基础上引发氧化应激，从而引起肝细胞发生炎症甚至纤维化。由于NAFLD发病机制复杂，因此导致NAFLD发展的所有因素都是其治疗的潜在靶点，核转录因子是能够与配体结合并调控下游基因转录活性的调节物，在以往的研究中，核转录因子具有治疗NAFLD的潜力。本文以核转录因子中的过氧物酶体增殖体激活受体（Peroxisome proliferator activated receptors， PPARs）为例，介绍该家族在NAFLD生理进程中的调节作用和PPARs激动剂在NAFLD治疗中的应用。

1 PPARs组成与组织表达

PPARs属于核受体超家族， 包括三个亚型，分别是PPAR%Z、PPAR%]和PPAR%＼。PPAR%Z主要在肝脏以及其他代谢活跃的组织中表达，能够上调一系列参与线粒体脂肪酸%[氧化、微粒体%r氧化等过程相关酶的活性，因此可以通过加速脂肪酸的氧化减轻肝脏甘油三酯积累。PPAR%＼是重要的细胞分化转录因子，主要在哺乳动物的脂肪组织中有高水平的表达。它参与一系列与脂肪酸转运和代谢有关基因的转录水平的调控，也能提高胰岛素的敏感，减轻血管和肝脏的炎症反應，阻止肝脏纤维化进程。与PPAR%Z和PPAR%＼不同，PPAR%[几乎在所有组织均有低水平表达，调控包括肝脏在内的各种器官的脂质代谢和能量平衡。

2 PPARs改善NAFLD

贝特类药物是弱效PPAR%Z激动剂，在NASH啮齿类动物模型中能够发挥肝脏保护作用。在NASH的临床前模型中，PPAR%]受体激动剂能够增强肝脏脂肪氧化和胰岛素敏感性，降低脂肪变性、炎症和纤维化水平。MBX-8025是一种强效的PPAR%]受体特异激活剂，能够调节血脂异常病人的炎症标志物水平，减轻胰岛素抵抗。

由于PPAR%Z和PPAR%]的互补效应和组织分布特征，PPAR%Z和PPAR%]的双重激动剂正广泛应用于NASH病人。如GFT505，在啮齿动物NASH模型中具有持续的肝脏保护作用。在最近完成的II期安慰剂对照随机临床试验中，注射GFT505一年显著改善了202例NASH患者肝脏的脂肪化和纤维化、减轻了炎症反应，脂糖代谢水平也有了明显改善。

PPAR%＼的激活剂噻唑烷二酮类药物能够改善非酒精性脂肪肝炎病人的炎症反应，减缓肝脏纤维化的进程。罗格列酮和吡格列酮均属于噻唑烷二酮类药物，虽然具有温和的抗血脂效果，但具有增重，增加骨折、心血管疾病风险的副作用，限制了它们的临床应用。相比之下，许多PPAR%Z和PPAR%＼的双重激活剂结合了单一激动剂的降脂优势和胰岛素增敏效果，其中Saroglitazar具有突出效果，它能强效激活PPAR%＼同时温和激活PPAR%＼，在一年的III期随机多中心试验中，与吡格列酮相比，Saroglitazar能够显著改善血脂异常糖尿病人的糖脂代谢水平。目前，saroglitazar已被印度药物总监（DCGI）批准用于治疗糖尿病引起的血脂代谢异常。

综上，PPARs家族成员在NAFLD和NASH相关的生理进程中扮演了重要的调控作用，多种PPARs家族激动剂对NAFLD和NASH具有良好疗效，因此，以PPARs家族为靶点进行NAFLD药物的设计和开发将是治疗NAFLD的有利选择。

参考文献

[1] Musso，G.&M.Cassader&R.J.N.R.D.D.Gambino.Non-alcoholic steatohepatitis： emerging molecular targets and therapeutic strategies，2016，15（04）： 249.

[2] Day， C.P.&O.F.James.Steatohepatitis： a tale of two "hits"[J].Gastroenterology，1998，114（04）：5-842.

[3] Mitsuhiro，W.et al.Bile acids lower triglyceride levels via a pathway involving FXR， SHP， and SREBP-1c，2004，113（10）：1408-1418.