替米沙坦与苯磺酸左旋氨氯地平治疗单纯空腹血糖受损高血压患者的疗效比较

王小凤，张红斌，赵明，赵征，刘飞，张巍

空腹血糖受损(impaired fasting glucose，IFG)是预测糖尿病发生风险的独立危险因素，被认为是糖尿病前期状态，其发展为2型糖尿病的风险明显高于血糖正常者[1]。IFG合并高血压能增加心肌梗死、脑血管意外及末梢大血管病等心脑血管疾病的患病风险，加速视网膜病变及肾脏病变的发生与发展[2]。胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是一种生理状态，细胞不能响应胰岛素的正常作用，与高血压的发生发展及其预后密切相关[3]。单纯空腹血糖受损(isolated impaired fasting glucose，i-IFG)伴高血压患者中IR现象明显，对i-IFG高血压患者进行干预治疗可能有助于改善IFG及延缓糖尿病的发生和发展，减少心脑血管疾病发生。现观察比较替米沙坦与苯磺酸左旋氨氯地平降压治疗i-IFG高血压患者对IR及相关血生化指标的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年9月—2017年1月河北省沧州市中心医院心内科收治的i-IFG高血压患者121例作为研究对象，采用随机数字表法将其分为A组(n=61)和B组(n=60)。A组：男39例，女22例，年龄37～69 (64.02±3.78)岁；高血压病程1～10(5.37±1.27)年；体质指数(BMI) 21～30 (27.35±4.17)kg/m2；高血压1级25例，2级24例，3级12例；合并冠心病21例，高脂血症16例；吸烟史26例，饮酒史21例，高血压家族史14例。B组：男39例，女21例，年龄35～68 (63.21±3.52)岁，高血压病程1～12(5.69±1.59)年； BMI 22～31 (28.13±4.52)kg/m2；高血压1级22例，2级26例，3级12例；合并冠心病17例；高脂血症17例，吸烟史22例，饮酒史19例，高血压家族史9例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)诊断标准[4]：符合IFG诊断标准，6.1 mmol/L≤空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L且口服葡萄糖耐量试验餐后2 h血糖(2 hPG)<7.8 mmol/L。符合《中国高血压防治指南》中有关高血压诊断标准[5]，3次测量平均值舒张压(DBP)≥90 mmHg和/或收缩压(SBP)≥140 mmHg为高血压。(2)纳入标准：①患者年龄18～70岁；②患者6个月内未使用过钙离子拮抗剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB)类药物；③近4周内未使用过抗凝药物、调脂药和胰岛素增敏剂；④患者自愿参加本研究，且依从性好。(3)排除标准：①继发性高血压患者；②伴有严重心脏、脑、肝脏、肾脏疾病，恶性肿瘤及血液系统疾病者；③伴有全身或尿路感染者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤对替米沙坦和苯磺酸左旋氨氯地平过敏者； ⑥中途退出治疗者。

1.3 治疗方法 2组患者均给予健康生活方式指导：饮食控制与适量运动。A组患者口服替米沙坦(江苏万邦生化集团有限责任公司生产)40～80 mg/次，1次/d。B组口服苯磺酸左旋氨氯地平(施慧达药业集团吉林有限公司生产)2.5～5.0 mg/次，1次/d，均于每日早餐时服用。若降压效果不佳，则适当调整药物剂量,疗程为24个月。分别于治疗12个月、24个月后评估效果。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 血压水平测量：应用台式水银血压计于治疗前及治疗12、24个月后测量患者血压。以患者坐位右臂血压为基准，检测早晨血压取平均数。

1.4.2 血糖及IR检测： 于治疗前，治疗12、24个月后采集2组患者空腹肘静脉血8～10 ml，抗凝、离心取上清液，置于-70℃冰箱中待测。应用TBA-120FR全自动生化分析仪(日本东芝公司生产)检测FPG、2 h PG、糖化血红蛋白(HbA1c), 放射免疫方法检测空腹胰岛素(FINS)、餐后2 h胰岛素(2 h INS)，计算稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)[6]：HOMA-IR=[FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)]/22.5。

1.4.3 血脂检测：取上述血清，以TBA-120FR全自动生化分析仪(日本东芝公司生产)检测三酰甘油 (TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。

1.4.4 记录不良反应：记录患者神经系统、消化系统等不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 2组血压比较 与治疗前比较，2组治疗后12、24个月血压均降低(P<0.01 )；治疗12个月后,A组SBP低于B组(P<0.01)，2组DBP比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗24个月后，2组血压比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组患者治疗前后血压比较

2.2 2组胰岛素、IR及血糖比较 与治疗前比较，2组治疗12、24个月后FINS、2 h INS、HOMA-IR、HbA1c水平降低(P<0.01)，且治疗12个月后A组FINS、2 h INS 、HOMA-IR低于B组(P<0.05)，2组患者治疗24个月后FINS、2 h INS、HOMA-IR、FPG、2 hPG、HbA1c比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 2组血脂指标比较 与治疗前比较，2组患者治疗12、24个月后HDL-C水平升高(P<0.05)，2组患者治疗前，治疗12、24个月后TG、TC、LDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.4 2组不良反应比较 A组出现眩晕2例，消化不良2例，不良反应发生率为6.56%(4/61)；B组出现头晕乏力2例，失眠1例，不良反应发生率为5.00%(3/60)，2组比较差异无统计学意义(χ2=0.001，P=0.982)。A组进展为糖尿病1例(1.64%)，B组进展为糖尿病2例(3.33%)，2组比较差异无统计学意义(χ2=0.000，P=0.988)。

3 讨 论

高血压合并糖尿病加重了对患者靶器官的损害程度，提高了患者的病死率，具有较大的危害[7-8]。抗高血压药物治疗是最具有成本效益的方法之一，有效的血压控制可减少靶器官损伤，减少大动脉弹性，有利于延缓心脑血管疾病进展，改善患者生活质量[9]。苯磺酸左旋氨氯地平为钙离子拮抗剂，在苯磺酸氨氯地平的消旋体分子中去掉没有降压作用的右旋体，保留有降压作用的左旋体，有效地抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌与心肌组织中，与受体结合位点结合、分解，降低交感神经活性和去甲肾上腺素水平，选择性改善心肌与平滑肌收缩情况，降低外周血管阻力，发挥降压效果，改善临床症状[10-12]。具有长效、高效和不良反应少等优点，故在高血压病的治疗中应用广泛。

表2 2组患者治疗前后胰岛素、IR及血糖比较

表3 2组患者治疗前后血脂指标比较

替米沙坦是新型的ARB类药物，通过阻断血管紧张素(angiotensin，Ang)Ⅰ的转化过程而抑制AngⅡ的合成，降低血浆醛固酮，从而起到降血压作用。通过替代Ang Ⅱ与AT1R高亲和性结合而发挥药理作用，具有强效、长效、安全等特点[13-15]。研究显示，替米沙坦治疗4～8周后降压效果最显著，并且在之后的治疗中能继续维持[16]。我国高血压合理用药指南将钙离子通道拮抗剂(苯磺酸左旋氨氯地平)和AngⅡ受体拮抗剂(替米沙坦)作为一线的降压药物[17]。IR与高血压的发生和发展密切相关，高血压患者常发生肾素—血管紧张素系统及交感神经的异常，最终导致IR的产生，增加糖尿病和心血管疾病发病的风险[18-20]。改善高血压患者IR是缓解病情发展、减少并发症发生、提高患者生活质量的关键。

本结果表明2种降压药均能有效调控患者的血压、糖脂代谢，改善患者的IR及胰岛功能，阻止新发糖尿病，有研究显示替米沙坦在独立于降压之外有改善IR的作用[21]，替米沙坦通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体促进体内葡萄糖的分解，增加胰岛素敏感性，而对坎地沙坦、氯沙坦等其他Ang Ⅱ受体拮抗的研究中未发现改善IR的效果，与其他Ang Ⅱ受体拮抗药物相比，替米沙坦更适合于高血压并发IR的患者[22]。杨志等[23]研究认为替米沙坦能有效改善单纯收缩期高血压患者血压、胰岛素敏感性及血脂。既往研究认为苯磺酸左旋氨氯地平不影响血糖、血脂及IR，随着对苯磺酸左旋氨氯地平研究的深入，发现该药在有效控制血压的同时，增加骨骼肌血流量及Ⅰ型肌纤维与胰岛素的接触，减少胰岛素分泌，降低血胰岛素，改善周围组织对葡萄糖的利用，减轻IR，从而提高机体对胰岛素的敏感性[24-26]。目前联合用药的治疗方案也逐渐开始兴起，姜秀凤等[27]研究证明，替米沙坦和苯磺酸左旋氨氯地平片联用治疗高血压合并2型糖尿病患者，既能很好地控制血压，又能有效地改善血糖血脂。徐醇芳等[28]研究认为，相比于苯磺酸左旋氨氯地平，氯沙坦对改善患者IR更有效，与本研究结果有所差异，可能是由于本研究样本量偏少，导致结果有所不同。在本研究中，2组患者在治疗12个月后，A组SBP低于B组患者，FIN、2 h INS、HOMA-IR低于B组患者，但在治疗24个月后，2组患者的SBP、FIN、2 h INS、HOMA-IR差异无统计学意义。替米沙坦在短期内降压效果更显著，改善IR及胰岛功能改善更快速，但随着时间的推移，2组患者血压控制稳定，胰岛功能改善无明显差异，并且2组患者进展为糖尿病的比例差异无统计学意义，推测有可能是由于i-IFG高血压患者IR及胰岛功能改善来源于降压效应，因此，i-IFG高血压患者治疗兼顾血压控制和改善代谢紊乱，最终可达到改善预后的目的[29]，但具体机制尚不十分清楚。对于i-IFG高血压患者而言，替米沙坦和苯磺酸左旋氨氯地平单独治疗对IR及胰岛功能的影响并不十分显著，长期的血压控制达标是主要的的治疗原则，医生可根据患者的病情、经济状况制订治疗方案。2组药物治疗期间不良反应少且轻微，表明安全性较为可靠。

综上所述，替米沙坦和苯磺酸左旋氨氯地平单独降压治疗对i-IFG高血压患者疗效确切，血压控制在正常范围可改善患者的IR，防止糖尿病的发生发展，但替米沙坦在短时间内改善i-IFG高血压患者SBP、FINS、HOMA-IR的效果更显著，长期的血压控制达标有助改善i-IFG高血压患者的IR，但具体机制尚不清楚，还需要大规模、前瞻性的试验支持本论点。

利益冲突：无

作者贡献声明

王小凤、张红斌：设计研究方案，实施研究过程，课题设计，论文撰写和修改；赵明、张巍：提出研究思路，分析试验数据，论文审核；赵征：实施研究过程，资料搜集整理；刘飞：进行统计学分析