血必净联合乌司他丁辅助治疗脓毒血症临床观察

张丙斌，章福彬，孙磊，史福俊，史方方

(中国人民解放军联勤保障部队第901医院，合肥230031)

脓毒血症是感染引起的宿主反应失调导致的器官功能障碍。近年来，脓毒血症的发病率和病死率显著升高[1]。脓毒血症发病机制复杂，与炎症、神经、激素、代谢、生物能、凝血及大循环、微循环障碍等有关[2]。血必净由赤芍、川芎、丹参、红花、当归等药物组成，具有清热解毒、扶正固本、活血化瘀等功效[3]。乌司他丁是一种典型的Kuniz蛋白酶抑制剂，可用于调控炎症反应[4]。脓毒血症发生发展过程中，炎症反应与凝血异常互为激活对方的正反馈因子[5]。本研究观察乌司他丁联合血必净注射液协同治疗脓毒血症的效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月～2017年1月中本院收治的脓毒血症患者80例，男41例、女39例，年龄25～60(50.21±8.82)岁，器官功能障碍量表Ⅱ(Marsha Ⅱ)评分(6.22±2.11)分，急性生理学和慢性健康状况量表Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分(16.45±2.15)分，肺部感染28例、腹腔感染41例、皮肤软组织感染11例。纳入标准：年龄≥25岁；符合2016年国际脓毒血症和感染性休克管理指南诊断标准[6]。排除标准：肝肾功能不全、肿瘤、凝血功能障碍、血栓栓塞性疾病；1个月内使用抗凝剂。根据随机数字表法将患者分为对照组与观察组各40例，两组临床资料具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组均接受常规治疗，如抗感染、器官功能支持、液体复苏、机械通气、肾替代、创面换药或手术等，给予1～2 L/min氧流量吸氧治疗，甲强龙40 mg静脉注射，左氧氟沙星抗感染治疗。对照组给予血必净注射液(天津红日药业股份有限公司，国药准字Z20040033)50 mL加入生理盐水100 mL静脉滴注，每日2次。观察组给予血必净+乌司他丁治疗，血必净用药方法同对照组，乌司他丁10万U加入生理盐水100 mL静脉滴注，每日2次。两组均连续治疗10 d。

1.3 观察指标与方法 ①分别于治疗前、治疗8 d采用Marsha Ⅱ评分评价患者的器官功能，采用APACHE Ⅱ评分评价患者的健康状况，二者分值越高病情越严重。②分别于治疗前及治疗4、8 d采集两组空腹肘部静脉血5 mL，取部分血样进行血常规化验，另取部分血样以3 500 r/min离心15 min后取上层血清，置于-60 ℃低温冰箱内待用。用北京佳普康生物科技有限公司生产的XFA全自动血液细胞分析仪检测血常规，包括白细胞计数(WBC)、中性粒细胞比例、血小板计数(PLT)；采用积水医疗科技(中国)有限公司的Coapresta 2000全自动凝血分析仪，用凝固法、显色法和免疫比浊法等与配套检测试剂检测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶时间(TT)、血FIB降解产物(FDP)和D-二聚体(D-dimer)；采用美国贝克曼库尔特公司的AU7800全自动生化仪及配套试剂盒检测炎症因子，用免疫比浊法检测CRP，酶联免疫吸附法检测脂多糖(LPS)、IL-6、IL-10、TNF-α、降钙素原(PCT)。③记录两组治疗10 d的生存情况。

2 结果

2.1 两组治疗前后Marsha Ⅱ评分、APACHE Ⅱ评分比较 见表1。

表1 两组治疗前后Marsha Ⅱ评分、APACHE Ⅱ评分比较(分，

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.2 两组治疗前后WBC、中性粒细胞比例、PLT比较 见表2。

表2 两组治疗前后WBC、中性粒细胞比例、PLT比较

注：与对照组同期比较，*P<0.05；与同组治疗前比较，#P<0.05。

2.3 两组治疗前后凝血指标比较 见表3。

2.4 两组治疗前后炎症指标比较 见表4。

2.5 两组治疗10 d生存情况比较 治疗10 d，观察组生存率为85.00%(34/40)，对照组为65.00%(26/40)，观察组生存率高于对照组(P<0.05)。

3 讨论

脓毒血症是由感染引起的全身炎症性反应综合征，病情严重者可导致患者器官衰竭、死亡，是危重病患者和住院患者的主要死因。脓毒血症的发病机制复杂，涉及感染、炎症、凝血功能障碍和组织损害等，因此治疗困难，缺少特异性治疗手段[7]。其常规治疗包括抗生素治疗、感染源的控制与预防、液体复苏、血流动力学支持与辅助治疗等。越来越多的研究表明，凝血系统活化及微循环功能障碍、炎症细胞分泌的炎症因子在脓毒血症发生发展过程中占有非常重要的地位[8]。脓毒血症患者炎症介质大量释放可诱发凝血系统广泛激活，继而导致各种凝血因子大量消耗，最终诱发弥漫性血管内凝血[9]。采用抗炎和调节凝血功能的药物或可在脓毒血症的治疗中发挥作用[10]。

表3 两组治疗前后凝血指标比较

注：与对照组同期比较，*P<0.05；与同组治疗前比较，#P<0.05。

表4 两组治疗前后炎症指标比较

注：与对照组同期比较，*P<0.05；与同组治疗前比较，#P<0.05。

血必净注射液是在传统中药方血府逐瘀汤的基础上开发的中药注射剂，血府逐瘀汤主要包括丹参、当归、赤芍、川芎和红花[11,12]。血必净的主要成分为丹参素、阿魏酸、芍药苷、川芎嗪及红花黄色素A等。现代药理研究表明，血必净注射液具有调控炎症反应、抗氧化应激、改善凝血功能、保护内皮细胞、改善微循环的作用[13]。乌司他丁是一种由肝脏分泌的酸性糖蛋白，抑制胰蛋白酶等各种胰酶活性，对于炎症过程中中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞、内皮细胞等释放的丝氨酸蛋白酶具有一定的抑制作用，稳定溶酶体膜，抑制炎症因子释放，改善微循环及组织灌注[14,15]。乌司他丁临床使用广泛，可用于急性胰腺炎、循环衰竭、严重感染和烧伤等的治疗。

Marsha Ⅱ评分、APACHE Ⅱ评分反映患者病情严重程度，血常规反映患者体内炎症度及血小板功能。本研究结果显示，治疗后两组Marsha Ⅱ评分、APACHE Ⅱ评分及血常规指标均较治疗前改善，患者病情缓解，观察组改善较对照组明显。可见血必净联合乌司他丁用于治疗脓毒血症可缓解病情、控制炎症。

脓毒血症患者普遍存在凝血功能紊乱，促凝剂上调、抗凝削弱、纤溶抵抗和内皮破坏，具有高出血倾向的患者病死率更高。炎症细胞和炎症介质可介导凝血酶产生，FIB水平升高，导致促凝剂水平上调。D-dimer升高，反映患者凝血及纤溶活性增强。本研究结果显示，治疗后两组凝血指标均得到不同程度改善，且观察组改善较对照组明显。可见血必净联合乌司他丁可稳定改善凝血功能。

促炎因子TNF-α、IL-6、IL-10在抑制天然抗凝剂和引起内皮损伤方面起主要作用。IL-6水平升高促进肝脏生成CRP，粒细胞生成增多。LPS可促进肝脏组织中NF-κB抑制蛋白的降解，激活NF-κB介导的炎症通路。PCT可作为细菌感染的指标，其水平升高与感染的严重程度、预后有直接关系[16]。本研究观察组炎症因子水平较对照组改善明显。提示血必净联合乌司他丁可抑制炎症介质的超量释放，降低炎症因子水平，改善患者的细胞免疫功能。且经治疗10 d后观察组生存率优于对照组，这符合以上多种细胞因子以及血常规等指标的变化。可见血必净联合乌司他丁的效果优于单纯血必净治疗。

综上所述，血必净与乌司他丁可协同作用，显著改善脓毒血症患者凝血功能，减轻全身炎症反应。但本研究由于条件所限，纳入的样本量较小，今后可扩大样本量，进行更深入的探讨。