血清FGF23、Fetuin-A检测对STEMI患者PCI术后发生MACE的预测价值

方子美，陈小芳，余向东

(鄂东医疗集团黄石市中心医院，湖北黄石435000)

急性心肌梗死(AMI)是指冠状动脉血液供应突然减少甚至中断所致的心肌持续缺氧、缺血，是急诊科常见的心血管疾病。急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是AMI最为常见的类型，具有发病急骤、病死率高、预后差的特点[1,2]。经皮冠状动脉介入术(PCI)经导管使狭窄的冠状动脉扩张以恢复血运，可改善心肌缺血[3]，是目前临床治疗STEMI的常见手段。但是PCI后患者易出现梗死后心绞痛、再发心肌梗死、急性心力衰竭、心源性死亡等主要不良心血管事件(MACE)[4]。早期预测PCI术后患者发生MACE的风险，对临床制订针对性干预措施有重要意义。成纤维细胞生长因子23(FGF23)主要由骨/成骨细胞合成调节人体钙磷代谢的内分泌激素。研究发现，FGF23介导了心肌重塑，并与冠状动脉病变严重程度、心脏瓣膜钙化等密切相关，可作为新型标记物有望辅助诊断心血管疾病[5]。胎球蛋白A(Fetuin-A)可抑制钙磷沉积。研究表明，Fetuin-A水平降低可使C-反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β等水平升高，从而引起钙磷沉积、高磷血症等，最终导致动脉血管、心脏瓣膜钙化[6,7]。关于FGF23、Fetuin-A与STEMI患者临床预后的关系，目前研究相对较少。本研究通过检测血清FGF23、Fetuin-A，旨在探讨二者对STEMI患者PCI术后发生MACE的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年6月～2018年6月本院收治的STEMI患者127例，纳入标准：①符合STEMI的诊断标准[8]；②新发STEMI，且发病至入院<24 h；③符合中国PCI治疗指南中急诊PCI标准[9]，发病24 h内完成PCI治疗。排除标准：①孕产妇及哺乳期；②肝、肾功能障碍；③心肌炎、主动脉夹层、心肌病等非STEMI，先天性心脏病、肺源性心脏病、风湿性心脏病等其他类型心脏病；④纳入研究前1个月内有手术史、外伤史；⑤急慢性炎症疾病；⑥自身免疫性疾病；⑦脑血管病急性期、结缔组织疾病；⑧恶性肿瘤。根据住院期间患者是否并发MACE，将其分为MACE组(n=38)、非MACE组(n=89)，其中MACE组MACE为梗死后心绞痛19例、急性心力衰竭13例、心源性死亡6例。并于同期选取50例健康体检者为对照组，排除有急慢性炎症、肝肾功能障碍及其他可能影响本研究结果的疾病。本研究获得医院伦理委员会的批准，研究对象及家属均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集 收集研究对象性别、年龄、身高、体质量、高血压史、糖尿病史，入院时血压、心率、心功能Killip分级等资料。

1.2.2 血清FGF23、Fetuin-A等指标检测 于STEMI患者入院时、对照组体检当日采集空腹肘静脉血5 mL，以3 000 r/min离心10 min，留取上清液置于-80 ℃环境下保存。采用Roche modular7600全自动生化分析仪测定胆固醇(TC)、血肌酐(SCr)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、白细胞计数、血小板计数，酶联免疫吸附法测定N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)、血清FGF23、Fetuin-A，检测试剂盒由沈阳宝泰克公司提供，操作过程严格按照试剂盒说明书进行。采用hilip IE33多普勒超声心动图测定患者安静状态下左室射血分数(LVEF)、心指数(CI)，按照仪器说明书进行操作。

2 结果

2.1 各组一般资料比较 MACE组男21例、女17例，年龄(64.32±10.29)岁，BMI(24.46±3.11)kg/m2，高血压史7例、糖尿病史5例，收缩压(129.23±10.92)mmHg、舒张压(97.64±6.59)mmHg，心率(92.33±5.58)次/min，TC(4.78±1.95)mmol/L、HDL-C(1.35±0.41)mmol/L、LDL-C(2.51±0.32)mmol/L、TG(1.68±1.13)mmol/L、SCr(69.23±15.69)μmol/L；非MACE组男52例、女37例，年龄(62.86±9.75)岁，BMI(23.73±2.86)kg/m2，高血压史18例、糖尿病史15例，收缩压(124.56±9.63)mmHg、舒张压(82.21±7.58)mmHg，心率(81.63±6.24)次/min，TC(5.01±1.68)mmol/L、HDL-C(1.29±0.46)mmol/L、LDL-C(2.60±0.29)mmol/L、TG(1.73±1.05)mmol/L、SCr(67.34±16.11)μmol/L；对照组男27例、女23例，年龄(61.96±11.43)岁，BMI(24.25±2.95)kg/m2，高血压史11例、糖尿病史8例，收缩压(118.67±11.05)mmHg、舒张压(78.64±7.92)mmHg，心率(76.97±6.19)次/min，TC(4.92±1.83)mmol/L、HDL-C(1.27±0.52)mmol/L，LDL-C(2.45±0.34)mmol/L、TG(1.89±1.22)mmol/L、SCr(68.45±16.07)μmol/L。三组性别、年龄、BMI、高血压史、糖尿病史、收缩压、舒张压、心率、TC、SCr、HDL-C、LDL-C、TG比较差异无统计学意义(P均>0.05)。MACE组Killip分级Ⅰ级9例、Ⅱ级12例、Ⅲ级11例、Ⅳ级7例；非MACE组Killip分级Ⅰ级43例、Ⅱ级24例、Ⅲ级17例、Ⅳ级5例；对照组Killip分级Ⅰ级39例、Ⅱ级11例。三组心功能Killip分级比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。MACE组NT-proBNP、LVEF、CI、FGF23、Fetuin-A分别为(5.67±2.24)mmol/L、(8 922.34±1 032.50)pg/L、(46.23±8.91)%、(2.09±0.67)L/(min·m2)、(35.21±4.23)pg/mL、(763.27±135.56)ng/mL；非MACE组分别为(3.19±1.97)mmol/L、(3 276.85±869.23)pg/L、(63.74±7.64)%、(2.46±0.58)L/(min·m2)、(4.72±3.89)pg/mL、(1 709.67±109.22)ng/mL；对照组分别为(1.85±1.69)mmol/L、(1 052.13±792.56)pg/L、(78.09±8.26)%、(2.93±0.62)L/(min·m2)、(0.98±0.23)pg/mL、(3426.45±117.98)ng/mL。STEMI患者NT-proBNP、FGF23高于对照组，LVEF、CI、Fetuin-A低于对照组；且MACE组NT-proBNP、FGF23高于非MACE组，LVEF、CI、Fetuin-A低于非MACE组，比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。

2.2 STEMI患者PCI术后发生MACE的影响因素 对STEMI患者PCI术后住院期间发生MACE的影响因素进行多因素逐步Logistic回归分析(α入=0.05，α出=0.10)，是否发生MACE为因变量，以上述有统计学意义的变量为自变量。结果显示，心功能Killip分级高及NT-proBNP、FGF23水平升高是MACE发生的独立危险因素(P均<0.05)，LVEF、CI、Fetuin-A水平升高是MACE发生的保护因素(P均<0.05)。见表1。

表1 STEMI患者PCI术后发生MACE的影响因素多因素分析

注：*Killip Ⅰ级为参照水平。

2.3 血清FGF-23、Fetuin-A对STEMI患者PCI术后发生MACE的预测价值 FGF23预测MACE发生的ROC曲线下面积(AUC)为0.871，95%CI：0.808～0.934，最佳截断值为10.89 pg/mL，灵敏度、特异度分别为0.86、0.82，准确性为0.85；Fetuin的AUC为0.852，95%CI：0.785～0.198，最佳截断值为976.82 ng/mL，灵敏度、特异度分别为0.81、0.75，准确性为0.80；FGF23联合Fetuin预测MACE发生的AUC为0.934，95%CI：0.891～0.977，灵敏度、特异度分别为0.93、0.89，准确性为0.92。见图1。

图1 血清FGF-23、Fetuin-A预测MACE的ROC曲线

3 讨论

MACE是STEMI患者PCI术后常见并发症，发病率18%～42.4%[10,11]，是预后不良的首位原因，严重影响患者健康和生命质量。寻找灵敏度高、特异度好的生物标记物以便早期预测MACE，对临床制订针对性干预措施非常必要。FGF23是成纤维细胞因子家族成员，通过调节肾脏代谢以维持内环境中的钙磷代谢平衡[12]。Richter等[13]证实，扩张型心肌病、心肌炎等心脏疾病患者血液中FGF23水平升高。Andrukhova等[14]研究发现，心肌梗死刺激机体分泌大量的促炎症细胞因子，同时通过损伤血管内皮细胞功能而加重病情，最终引起心肌细胞合成大量的FGF23进入血液循环。Poss等[15]发现，血清FGF23水平高的心肌梗死患者预后差。研究显示，血液透析患者血清高浓度FGF23是冠状动脉及主动脉钙化的独立危险因素，同时也与左心室肥厚、动脉粥样硬化等心血管疾病密切相关[16]。提示FGF23参与了心血管疾病的发生发展过程，并且与患者预后密切相关。

Fetuin-A为钙化抑制剂，通过与血液中的钙磷作用产生胶质小囊泡，可减少钙磷在血管沉积，同时，还能抑制炎症因子的释放，阻止巨噬细胞的活化，以减轻炎症反应损伤血管内皮[17,18]。Tawadrous等[19]认为，Fetuin-A水平降低对钙磷盐沉积的抑制能力减弱，血管内皮损伤，炎症因子释放，进而导致心血管疾病的发生。Mori等[20]研究认为，Fetuin-A与动脉钙化密切相关，而血管钙化是心血管事件的高危因素，提示Fetuin-A与心血管事件有关。Basar等[21]发现，Fetuin-A与血管造影再灌注损伤呈负相关，并且能有效预测STEMI患者预后。

Killip分级是反映心功能的重要指标，Killip分级越高，患者心功能越差。本研究结果显示，STEMI患者心功能Killip分级高于对照组，说明STEMI患者心功能存在不同程度损伤；MACE组心功能Killip分级高于非MACE组。提示Killip分级与MACE密切相关。此外，结果显示STEMI患者NT-proBNP、FGF23高于对照组，且MACE患者高于非MACE患者，同时LVEF、CI、Fetuin-A低于对照组，且MACE患者低于非MACE患者。提示上述指标均可能与MACE的发生有关。采用Logistic回归校正混杂因素后，与KillipⅠ级患者比较，KillipⅡ、Ⅲ、Ⅳ级患者的发病风险分别增加1.115、1.204倍、1.589倍。Park等[22]的研究表明，Killip分级是STEMI患者心源性死亡的高危因素。可见Killip分级越高，患者越易发生MACE。

已有研究证实，心室重构是心血管事件危险因素，而左心室收缩功能不全与左室重构密切相关，NT-proBNP是由心室肌细胞分泌的神经激素，具有半衰期长、血液浓度稳定的特点，与心室收缩功能密切相关[23]。NT-proBNP水平升高提示左心室功能障碍，心室重构，最终导致MACE。本研究得出相似结论，即NT-proBNP每升高100 pg/L，MACE发生风险增加1.487倍。研究还发现，FGF23每增加5 pg/mL，MACE发生风险增加2.049倍。可能与以下机制有关：①FGF23主要功能是使血磷水平降低，其水平降低可致高磷血症，而高磷血症是MACE发生的独立危险因素；②FGF23水平升高可通过刺激FGF受体1而发挥局部活性生长因子FGF23样激活作用，使间质纤维化、心肌细胞肥大等，最终导致心室肥大而加速心室重构；③FGF23通过介导钙调神经磷酸/活化T细胞核因子信号转导途径而诱发心室重构。LVEF、CI是评估心脏功能的重要指标，其水平越高提示心脏功能越好，本研究表明两指标是MACE保护因素，即水平越高，患者发生MACE风险越低。Fetuin-A水平每升高100 ng/mL，MACE发病风险降低9.3%。可能是因为Fetuin-A含有钙离子结合位点，通过结合钙磷离子形成可溶性无定形胶体微球，从而增加Fetuin-A溶解度，抑制钙磷沉积，减轻血管损伤，降低心肌钙化，最终减少MACE的发生。

本研究采用ROC曲线下面积评估血清FGF23、Fetuin-A对STEMI患者PCI后发生MACE的预测价值，结果显示，FGF23、Fetuin-A均有较高的预测价值，并且联合检测的预测价值更高。提示二者早期联合检测有助于临床及时评估患者病情，采取针对性干预措施，减少MACE的发生，改善患者预后。

综上所述，血清FGF23水平升高、Fetuin-A水平降低是STEMI患者住院期间发生MACE的独立危险因素，对二者早期联合检测可辅助预测MACE的发生，对制订临床干预措施具有重要指导意义。本研究为回顾性研究，检测血清FGF23、Fetuin-A，可为STEMI患者PCI术后发生MACE提供病因学线索，但验证结论的证据尚不足，需开展队列研究进一步探讨FGF23、Fetuin-A在MACE发生中的作用。