不同频率的TMS对帕金森病的运动功能及抑郁状态研究

楼敏芳 陈志裕 孙沐炎 汪翔

帕金森病是一种多发于中老年人、缓慢进展的神经系统退行性疾病。在我国＞65岁人群中发病率约为1.7%，在＞50岁人群中发病率约为2%［1］。帕金森病对患者生活质量的影响甚至超过运动症状［2］。药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段，但常因药物之间的不良反应，如运动失调等限制了其临床应用［3］。而且也无充足的证据能够证明一些常用的抗抑郁药如三环类抗抑郁药对帕金森病伴发的抑郁有效且无副作用［4-5］。因此，非药物的方法，如经颅磁刺激（TMS）作为治疗帕金森病的一种无痛、无创、简便的手段，是药物治疗手段的有效补充［6］。本资料中比较不同频率的TMS对患者的运动功能及抑郁症状的改善情况，为非药物方法治疗帕金森病提供临床依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2016年1月至2017年8月在本院神经内科收治的、经临床确诊且无其他神经系统疾病的帕金森病患者共90例。纳入标准：（1）临床确诊为帕金森病患者，诊断符合UK脑库帕金森病临床诊断标准；（2）年龄50～70周岁；（3）文化教育程度小学以上；（4）无严重躯体疾病；（5）无听力视力障碍；（6）无交流沟通障碍，能配合治疗者；（7）自愿参与研究，并签署了知情同意书。排除标准：（1）有继发性帕金森综合征；（2）有帕金森叠加综合征；（3）合并其他系统严重疾病患者；（4）有开颅手术史者；（5）有安装心脏起搏器等TMS治疗禁忌物者；（6）曾有癫痫发作史者；（7）表达交流有障碍者；（8）认知功能障碍，无法配合治疗者；（9）非自愿以及未签署知情同意书者。利用随机数字表法，将90例帕金森病患者随机均分成高频组、超低频组和对照组，每组各30例。三组患者在年龄、性别、病程、每日用药剂量以及Hoehn-Yahr分级等方面进行比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 三组患者年龄、性别、病程、用药剂量及H&Y分级比较（x±s）

1.2 治疗方法 高频组及超低频组患者，在常规药物治疗的基础上分别采用5Hz高频TMS和0.1Hz超低频TMS进行辅助治疗。治疗仪器采用深圳英智科技有限公司的S型TMS仪，使用高频或超低频TMS患者的初级运动皮质（M1区），磁场强度为100%静息运动阈值，每序列设定成40次脉冲，序列间隔设定为10s，患者每天要完成40个序列的刺激，1次连续给予，共进行10d。在干预期间，帕金森病患者继续口服原剂量的抗帕金森药物（如多巴胺替代药物、多巴胺受体激动剂、抗胆碱药物等）。对照组患者则只采用常规药物疗法，接受假性刺激干预，即刺激模式同TMS组，但并无磁输出。在治疗过程中，对患者可能出现的不适应仔细观察、处理，必要时及时终止治疗。

1.3 疗效评价指标 在患者进行首次TMS前1d、末次干预后1d内以及治疗后10d随访时分别对其临床运动功能、抑郁症状进行评价。疗效指标评定由培训过的专业神经康复科医师完成，同时不告知患者具体的治疗情况；将这三组患者的临床疗效进行对比，采用统一帕金森病评定量表（UPDRS）［7］的第Ⅲ部分来评价帕金森病患者的临床运动能力，严重程度按Hoehn-Yahr分级。抑郁状态则采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）［8］进行评定。

1.4 统计学分析 采用GraphPad Prism 6软件。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，多组间数据比较采用one-way ANOVA分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的UPDRS Ⅲ评分情况 见表2。。

表2 三组患者UPDRS Ⅲ评分情况的比较［分，（x±s）］

2.2 三组患者的Hoehn-Yahr分级情况 见表3。

表3 三组患者H&Y分级情况的比较［级，（x±s）］

2.3 三组患者的HAMD评分情况 见表4。

表4 三组患者HAMD评分情况的比较［分，（x±s）］

2.4 不良反应 治疗前后，未出现严重不良反应，三组患者均无癫痫发作或癫痫样症状，脉搏和心电图结果无明显改变。

3 讨论

TMS技术最早是由Barker等［9］于1985年创立的一种利用脉冲磁场作用于大脑，改变神经细胞的膜电位，使其产生感应电流，通过影响神经组织，由此引起一系列生理生化反应的磁刺激技术。1994年，Pascual等［10］第一次发现TMS对帕金森病患者有一定的疗效。目前经过各方面的发展及完善，目前TMS技术得到了广泛的应用。

根据刺激频率大小，TMS通常分为高频TMS（频率≥1Hz）及低频TMS（频率＜1Hz）两种。频率是TMS技术最为重要的参数之一。目前TMS对帕金森病患者的治疗频率尚存较大的争议。高频TMS能够提高大脑皮质兴奋性，而低频TMS则产生的是抑制作用［11］。在临床治疗中，选择最佳的刺激方案显得尤为重要。本资料同时选择高频和超低频两个刺激频率来研究TMS对帕金森病患者的治疗效果，探究不同频率的TMS对患者的运动功能和抑郁症状的改善情况。

本资料结果显示，对照组仅单独采用了常规药物疗法，具有一定的疗效。利用高频（5Hz）或者超低频（0.1Hz）TMS治疗帕金森病患者，均表现出了良好的治疗效果，运动症状得到提高的同时，抑郁状态也有了良好的改善。末次干预后1d内进行相应指标的评分，发现高频和超低频TMS疗效相当，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。但在随后的试验中，作者发现高频组患者UPDRS Ⅲ评分、Hoehn-Yahr分级和HAMD评分得到了良好的保持，而超低频组和对照组患者的评分均有增高。进一步证明了高频（5Hz）TMS技术对帕金森病的治疗较稳定，其能显著改善患者的运动功能，降低抑郁并发症，维持疗效。高频TMS（5Hz）治疗帕金森病的机制仍在探索中，猜想可能与高频刺激能提高运动皮层兴奋性，刺激帕金森病患者丘脑和大脑皮质运动区中受抑制的区域，从而干扰脑功能活动有关。同时，兴奋大脑皮层能促进内源性多巴胺的释放，抑制内源性多巴胺的分解，调节受刺激侧纹状体苍白球直接环路和间接环路的兴奋性，从而有效改善帕金森病患者的运动功能及抑郁状态。但是TMS临床治疗帕金森病的远期疗效及安全性，仍需要增大样本量及增加观察时间和随访时间来加以评估。