血栓弹力图评价阿魏酸哌嗪联合阿司匹林对不典型膜性肾病抗凝治疗的效果研究*

王自强，贾利敏， 赵 翠

河北省沧州市人民医院肾内科(沧州 061000)

不典型膜性肾病(Atypical membranous nephropathy，AMN)是一类病理表现与继发性膜性肾病相似，但无明显继发性因素的一种膜性肾病。近年来，我国AMN的发病率明显增加，据报道其发生率约为特发性膜性肾病的两倍[1-2]。刘志红等[3]研究发现在我国AMN患者比例可达 67.2%，因此其治疗也越来越受到重视。AMN患者血清白蛋白水平较低，体内D-二聚体水平明显高于特发性膜性肾病患者，存在明显的高凝状态，因此其发生血栓栓塞性并发症的风险明显升高，故AMN患者的抗凝治疗至关重要[4]。目前对于AMN抗凝治疗常用的药物有肝素类、抗血小板积聚药物、华法林、活血化瘀药物等，其中阿司匹林是较常用的抗血小板积聚药物之一。阿魏酸哌嗪是依据中药川芎嗪有效成分阿魏酸研制而成的，研究证明[5]，它抑制 ADP 诱导的血小板聚集，具有抗凝，降低全血黏滞度的作用。对于AMN的抗凝治疗，选择合适的抗凝药物，正确把握并检测抗凝效果，才能真正的改善患者预后，减少并发症具有重要意义。血栓弹力图(Thrombelastogram，TEG)是近年来评估凝血及纤溶功能的新型检测方法，从凝血启动至纤维蛋白形成及血凝块降解和纤溶全过程动态监测凝血情况，全面反映凝血反应与血小板的相互作用，及血浆因子的活动等[6]，进而指导临床治疗。本研究采用阿魏酸哌嗪联合阿司匹林与单用阿司匹林对照进行AMN患者的抗凝治疗，应用血栓弹力图评估上述治疗方法的抗凝效果，观察两种药物联合应用对患者凝血系统及血小板功能的影响，并探索两种药物联合应用的有效性和安全性。

资料与方法

1 一般资料 选取2016年6月至2018年6月于沧州市人民医院肾内科初次诊断为不典型膜性肾病的患者共63例，均行肾穿刺活检确诊，其中男34例，女29例，年龄26～64岁，平均年龄(46．7±11.5)岁；体重指数(22.4±3.9)kg/m2；其中合并高血压者9例，急性肾功能损伤3例，血栓和栓塞8例，肾病综合征26例。排除标准：合并感染、肿瘤、血液病、糖尿病、风湿性疾病、肝功能损害等疾病的患者。所有患者4周内均未服用任何抗凝药物。随机分为两组：试验组32例，其中男17例，女15例，平均年龄(45.2±12.9)岁，门诊治疗期间应用标准剂量激素[泼尼松，1mg/( kg·d)]、环磷酰胺 (0.6g/次，1次/2周)、拜阿司匹林(100mg，1次/d)及降压、降脂等常规西医治疗，加阿魏酸哌嗪(200mg，3次/d， 国药准字H20052333)；常规组31例，其中男17 例，女14例，平均年龄(47.4±10.8)岁，门诊治疗期间应用标准剂量激素[泼尼松，1mg/( kg·d)]、环磷酰胺 (0.6g/次，1次/2周)、拜阿司匹林(100mg，1次/d)及降压、降脂等常规西医治疗，两组患者均治疗4周。两组年龄、性别、体重指数和并发症比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。同期选取健康体检者10例为对照组，其中男6例，女4例，平均年龄(46.2±9.2)岁。本研究获得沧州市人民医院伦理委员会批准，所有对象均为自愿参加并签署知情同意书。

2 仪器设备与检测指标 研究对象分别在试验前及试验4周结束时空腹静脉取血，注入枸缘酸抗凝管行TEG 检测，同时测定生化指标[血清白蛋白(ALB)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血肌酐(Cr)]、24h尿蛋白定量。血栓弹力图检测采用美国Haemoscope公司提供的TEG凝血分析仪(TEG-5000)及配套试剂。血栓弹力图检测包括检测R值、K值、α角、MA值、CI值。

观察治疗过程中是否有出血症状，如皮肤黏膜出血，消化道出血(呕血、黑便)，齿龈出血等。

3 统计学方法 选取 SPSS22.0统计学软件对所有数据进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；计数资料以采用χ2检验，以P<0.05 表示差异具有统计学意义。

结 果

1 两组治疗前后TEG各项指标比较 两组患者治疗前均检测TEG。与对照组相比，两组R值、K值缩短，α角、MA、CI升高，差异有统计学意义；但两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。试验组治疗前后比较，R值、K值升高，α角、CI降低，差异存在统计学意义(P<0. 05)。常规组治疗前后TEG指标比较，CI减低，差异存在统计学意义(P<0. 05)，但R值、K值、α角、MA无明显差异(P>0.05)。两组间治疗后比较，试验组R值、K值较常规组高，α角、CI较常规组治疗后低，差异有统计学意义 (P<0. 05)。见表 1。

2 两组患者治疗前后各项生化指标及尿蛋白定量的比较 两组患者治疗前血清ALB、血TC、TG、Cr、尿蛋白定量等均无统计学意义。两组患者治疗后与同组治疗前比较，血清ALB升高，TC、TG、血Cr、24 h尿蛋白定量均下降，差异有统计学意义(P<0.05)。两组间治疗后比较，试验组各指标改变更显著，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

3 两组间缓解率、不良反应发生率及安全性观察 两组间病情缓解率、发生皮肤黏膜出血、消化道出血、齿龈出血的情况见表3、4。两组间相比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组治疗前后TEG各指标的比较

注：两组治疗前与对照组相比较，*P<0.05；治疗后与治疗前相比较，△P<0.05；与常规组相比较，▲P<0.05

表2 两组治疗前后血、尿指标比较

注：与治疗前相比，*P<0.05；与常规组相比较，△P<0.05

表3 两组患者缓解率比较

表4 两组不良反应发生率[例(%)]

讨 论

膜性肾病患者普遍存在高凝状态，机体血小板的活性和聚集功能增强、促凝血因子活性增强、抗凝物质减少、高纤维蛋白原血症等[7-8]，促使膜性肾病患者机体达到一个高凝状态，易形成血栓栓塞性疾病，如合并有静脉血栓栓塞症，包括肾静脉血栓和深静脉血栓，并可导致肺动脉栓塞，严重威胁患者生命[9-10]。抗凝治疗是膜性肾病的重要对症治疗，不仅能防治患者血栓栓塞性疾病，更重要的是可降低蛋白尿、减轻肾脏病变、保护肾脏功能。因此早期发现膜性肾病患者血栓风险，选择合适的抗凝药物，及时的监测凝血及纤溶功能对膜性肾病的治疗至关重要[11]。TEG更加快捷、精确的评价凝血功能，能够检测和反映血小板聚集、凝血及纤溶等整个动态凝血过程，有助于指导个体化治疗[12-13]。因此我们选用TEG来评测阿魏酸哌嗪联合阿司匹林的抗凝疗效。

TEG作为有效检测抗凝疗效的手段，其主要参数的意义如下：①R值：即反应时间，检测开始到纤维蛋白凝块第一块形成所用的时间(振幅达2mm)，主要评估内源性凝血途径。R值延长表示低凝状态，抗凝剂存在或凝血因子缺乏；R值缩短表示高凝状态时。②K值：即凝血块形成时间，表示从R值终点到凝血块形成所用的时间，主要反映纤维蛋白原水平及功能。K值延长表示低凝状态；K值缩短表示高凝状态。③α角：即凝固角，为开始形成血凝块到最大曲线弧度做切线与水平线的夹角，表示纤维蛋白凝块形成速率。α角小表示低凝，α角大表示高凝状态，α角和K值均反映纤维蛋白原水平及凝血块形成速率，但α角比K值更直观；④MA：即血栓最大弹力度，反映血凝块的强度，代表血小板聚集能力，其结果主要取决于血小板数量和部分功能状态。⑤CI：即凝血指数，反映血液综合凝血状态。CI<-3为低凝状态；CI>3为高凝状态。

血栓形成过程与凝血及抗凝系统、纤溶及抗纤溶系统等有关，单一抗血小板治疗不能完全阻断血栓形成的过程，且阿司匹林应用中亦存在出血及阿司匹林抵抗等[14]，因此影响AMN患者的抗凝效果及临床预后。本研究常规组单用阿司匹林对AMN患者进行抗血小板治疗，经TEG检测发现CI较治疗前降低，但R值、K值、α角治疗前后未见明显变化，故单用阿司匹林对AMN患者进行抗血小板治疗不能完全起到抗凝作用。

研究表明阿魏酸哌嗪具有抗凝，降低全血黏滞度，抑制ADP诱导的血小板聚集作用，它还可抑制血栓素释放，其机制考虑为：①选择性抑制血栓素合成酶的活性，抑制血小板的聚集，改善血流变学[15]。②可与血栓素发生拮抗作用；③通过抑制磷脂酶A2(PLA2)阻止花生四烯酸游离，阻断TXA2生成。此外研究发现，阿魏酸哌嗪还存在增加肾脏的血流量，减少尿蛋白和肾小球高压力、高灌注、高滤过等作用[16]。此外，与其增加cAMP水平、抑制磷酸二酯酶的活性等有关。研究结果显示阿魏酸哌嗪联合阿司匹林有明显的抗凝作用，联合用药对R值、K值、α角、CI的作用明显优于单用阿司匹林者，提示联合用药抗凝效果优于单用阿司匹林者，联合用药即作用于血小板，也作用于其它凝血相关途径有关。另有研究结果发现，联合用药组临床指标的改善优于单用阿司匹林组，进一步证实了阿魏酸哌嗪在减少尿蛋白及肾脏保护方面的作用[16]。研究结果还发现联合应用阿魏酸哌嗪和阿司匹林及单用阿司匹林者在出血不良反应上无明显差异，提示联合用药未增加出血不良风险。

综上所述，本研究证实阿魏酸哌嗪联合阿司匹林可通过抗血小板、降低凝血因子活性及纤维蛋白原水平等显著改善不典型膜性肾病患者的高凝状态，延缓病情进展，改善患者预后。血栓弹力图可全程反映凝血状态的变化，临床上可以用来指导AMN患者的抗凝治疗。