三种人工肝治疗慢加急性肝功能衰竭疗效及对患者炎症指标的影响研究

郭希菊，魏云华，郭维博，章家常，徐 娟，廖明梅

1.云南省保山市人民医院(保山678000)；2.昆明医科大学第二附属医院(昆明650000)

肝衰竭(Liver failure)是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。我国目前临床上以慢加急性肝衰竭为主，疾病进展快，病死率较高[2]。人工肝是指通过体外的机械、物理化学或生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏部分功能的治疗方法，能为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。目前，非生物型人工肝(Non-bioartificial liver，NBAL)已在临床广泛应用并被证明确有一定疗效[3]。其中血浆置换(PE)作为国内最常用的人工肝治疗方法，通过血浆分离器将血浆从全血中分离出来的同时将溶于血浆中及吸附在血浆蛋白上的毒性物质去除，再输入新鲜冰冻血浆替代分离后去除的血浆，并有效补充凝血因子和白蛋白(ALB)。双重血浆分子吸附术(DPMAS)是应用血浆滤过器连续分离血浆，然后滤过的血浆进入特异性胆红素吸附器BS330和大孔树脂血液灌流器HA330-II中，选择性吸附与蛋白质紧密结合的大中分子溶质性胆红素、炎症介质等有毒代谢产物，再经静脉通路返回体内，为肝细胞的再生创造良好的微环境[4]。本研究对我院126例在内科综合治疗基础上联合人工肝治疗的住院患者进行分析，评价不同人工肝治疗HBV相关慢加急性肝衰竭疗效。

资料和方法

1 一般资料 选择2014年1月至2017年12月在云南省保山市人民医院住院的HBV相关性慢加急性肝衰竭患者126例为研究对象,随机分为非人工肝组(对照组)和人工肝组(治疗组)。根据选择不同的人工肝模式，人工肝组分为PE组、DPMAS组及PE+DPMAS组。其中非人工肝组32例，男27例，女5例,年龄18～72岁，平均(44.32士12.58)岁；PE组31例，男25例，女6例，年龄22～81岁，平均(42.62土14.53)岁；DPMAS组30例，男28例，女2例,年龄25～69岁,平均(43.82土11.54)岁；PE+DPMAS组33例，男29例，女4例，年龄17～80岁,平均(41.63土12.36)岁。四组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。所有患者临床诊断均符合《肝衰竭诊治指南》(2012年版)关于慢加急性肝衰竭的诊断标准[2]，在慢性肝病基础上，短期内发生急性肝功能失代偿的临床症候群，表现为：①极度乏力，有明显的消化道症状；②黄疸迅速加深，血清TBil大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L；③出血倾向，PTA≤40%(或INR≥1.5)，并排除其他原因者；④失代偿性腹水；⑤伴或不伴有肝性脑病。所有患者均为HBV感染者，且乙肝DNA阳性，均签署知情同意书。排除标准[5]：①其他病毒性肝炎及酒精性、药物性、自身免疫性等肝病；②严重的心脑肺疾病及活动性出血或并发DIC者；③急性、亚急性和慢性肝衰竭者；④对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素和鱼精蛋白等高度过敏者；⑤孕妇。

2 治疗方法 非人工肝组和人工肝组入院后均予以常规检查、护理，行内科综合治疗，即在卧床休息、补充人血白蛋白、输注新鲜血浆的同时予复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等保肝降酶退黄处理，并给予足够的维生素、维持水电解质酸碱平衡，积极防治脑水肿、肝性脑病、感染、肾功能不全、出血等并发症。所有患者(HBV-DNA≥1.0×104copies/ml)均选用恩替卡韦片0.5mg/d抗病毒治疗。人工肝组在内科综合治疗的基础上加用人工肝治疗。

2.1 PE组：设备使用珠海健帆生物科技股份有限公司生产的人工肝支持系统，采用意大利贝尔克有限公司生产的膜型血浆分离器；天津哈娜好医材有限公司生产的血液回路导管。予单针双腔导管行股静脉置管术，建立体外血液循环通路，全程吸氧、心电监护。治疗前后均抽取静脉血查血常规、肝肾功能、凝血功能、血氨及CRP、PCT等。预冲外周循环管路，常规静推20mg肝素负荷量、地塞米松5mg预防过敏、10%葡萄糖酸钙静滴防治低钙血症。根据病情、跨膜压、分浆流速和PT调整肝素量，通常以4～8mg/h微量泵泵入。血液流速为100～120ml/min，血浆分离速度20～30ml/min，每次血浆置换为2500～3500ml新鲜冰冻血浆+人血白蛋白10g，治疗时间约3h，治疗间隔时间2～4d，31例患者共行PE治疗73次，平均2.3次/例。

2.2 DPMAS组:所用设备同PE组，血浆分离器串联BS330胆红素吸附器和HA330-II血液灌流器(珠海健帆生物科技股份有限公司生产),治疗时间约3h，治疗间隔时间2～4d，30例患者共行PE+DPMAS治疗76次，平均2.5次/例。

2.3 PE+DPMAS组:血浆置换同PE组，但所用新鲜冰冻血浆量为1000～1500ml，PE结束后序贯DPMAS治疗,治疗时间约4～4.5h，治疗间隔时间2～4d，33例患者共行PE+DPMAS治疗66次，平均2.0次/例。

3 观察指标 观察对比各组患者治疗前后黄疸、乏力、纳差、腹胀、及肝性脑病等临床症状以及体征的改善情况。分别记录各组患者治疗前后的血常规、凝血功能及主要生化、炎症指标，包括：WBC、Hb、PLT、PT、PTA及TBIL、ALT、AST、GGT、ALP、AM、PCT、CRP等,进而评价疗效。同时记录治疗过程中相关的不良反应及治疗转归。

4 疗效判断标准 在人工肝治疗结束时评价近期疗效[6]:有效：乏力、纳差、腹胀等临床症状明显好转,肝性脑病消失；黄疸、腹水等体征明显改善；肝功能指标明显好转，血清总胆红素下降大于40.0%，PTA>40%或者 INR<1.5)。无效：乏力、纳差、腹胀等临床症状及体征加重；肝功能指标加重；新发并发症和/或肝外器官功能衰竭，或原有并发症加重。

结 果

1 治疗效果对比 本组资料显示，应用不同人工肝模式治疗，临床症状体征均有明显改善，表现为纳差、乏力、恶心、呕吐、腹胀等较前明显改善，黄疸、瘙痒症状较前缓解，尿量增多，人工肝组总有效率为58.5%。与对照组相比，PDPMAS组<0.05，PPE组<0.05，PPE+DPMAS组<0.05，差异均有统计学意义，各人工肝组疗效明显优于对照组。见表1。

表1 不同方案治疗HBV相关慢加急性肝衰竭的疗效比较

2 治疗前后凝血功能指标的比较 本组资料显示，人工肝组凝血功能明显改善,即治疗后均出现不同程度的PT下降，PTA升高，差异有统计学意义(P<0.05)；与非人工肝组相比，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同方案治疗HBV相关慢加急性肝衰竭的治疗前后凝血功能比较

3 治疗前后肝功能指标的比较 治疗前，人工肝组TBIL、AM、ALT、AST、ALP、GGT与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，各组肝功能均有改善，但人工肝组TBIL、AM、ALT、AST、ALP、GGT下降幅度均明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

4 治疗前后血常规及炎症指标的比较 对照组患者治疗前后WBC、PLT参数比较差异无统计学意义(P>0.05)，各人工肝组患者治疗前后WBC、PLT参数比较差异均有统计学意义(P<0.05)，即人工肝组治疗后白细胞(WBC)较治疗前增高、血小板(PLT)较治疗前降低。人工肝组治疗后CRP、PCT呈现不同程度的下降(P<0.05)，其中PE+DPMAS组下降幅度最大，而对照组CRP、PCT下降幅度最小，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表3 不同方案治疗HBV相关慢加急性肝衰竭的治疗前后肝功能比较

表4 不同方案治疗HBV相关慢加急性肝衰竭的治疗前后血常规、炎症指标水平的比较

讨 论

在我国，引起肝衰竭的首要病因是肝炎病毒(主要是乙型肝炎病毒)[1]。HBV相关慢加急性肝衰竭是在乙型肝炎或肝硬化基础上短期内发生急性肝功能失代偿的临床综合征，常伴有肝外器官受累[7]。其特点是病情急骤且预后较差，病死率高达60%～80%。目前除了肝移植术，尚缺乏特效的干预手段。因为肝源短缺、费用昂贵等因素，大部分患者不能接受肝移植术[8]。但是随着乙肝抗病毒治疗的逐步成功、人工肝技术的发展及其模式增多，慢加急性肝衰竭的抢救成功率得到了明显提高[9]。近年来，肝功能衰竭患病率不断增加，使人工肝支持系统在肝衰竭中的应用越来越广泛，并获得了较好的临床疗效。陆长春等[10]研究认为，人工肝治疗重型肝炎肝衰竭能提高近期预后效果，改善肝功能与缓解临床症状，其机制的发挥可能与降低肠源性内毒素有关。何芸、杜兰芳[11]研究证实,大黄赤芍注射液可通过Akt-eNOS-NO信号通路，增加肝衰竭大鼠血清中NO的分泌和合成,以促进肝细胞的再生，拓宽了临床肝衰竭的治疗方法。

本组126例HBV相关慢加急性肝衰竭患者，在相同内科治疗的基础上，随机分为非人工肝组(对照组)和人工肝组(治疗组)。结果表明，人工肝组治疗总有效率为58.8%，明显优于对照组(25.0%)，差异有统计学意义(P<0.05)。该结论证实了单纯内科综合治疗肝功能衰竭，疗效差、病死率高，在内科治疗基础上联合人工肝治疗肝衰竭能明显提高救治成功率，改善预后。PT、PTA是反应肝脏功能、判断病情和预后的重要指标，PE组能明显改善凝血机制，治疗有效率51.6%，其缺点是不良反应多，毒物清除缺少选择性[12]，血浆需要量大，每次需要消耗大量的同型血浆2500～3500ml，限制了血浆置换的广泛应用[13]；DPMAS组有效率46.7%，该模式在降低胆红素、选择性清除细胞因子、内毒素、芳香族氨基酸、血氨等有毒代谢产物方面尤为显著，治疗后总胆红素下降超过40%，与文献报道的相符[14]，但对凝血功能的改善不如血浆置换，因此临床上主要用于早期肝衰竭、肝性脑病和高胆红素血症；PE+DPMAS组有效率达75.8%，疗效最佳，两者组合优势互补，不仅有效改善凝血功能，治疗后总胆红素下降可达60%，最大化提高肝衰竭救治成功率。人工肝组治疗后WBC均有不同程度增高，可能与治疗前常规给予5mg地塞米松预防术中过敏有关；而PLT水平较治疗前下降，发生机制不明，可能与术中应用抗凝剂有关[15]。由于肝衰竭患者体内产生大量内毒素，同时免疫功能低下，易合并感染，又产生各种炎症因子，导致PCT、CRP明显上升。在各组人工肝治疗后PCT、CRP均有下降，而DPMAS、PE+DPMAS两组下降尤为突出，其原因为HA330-II灌流器是一个可以吸附中大小分子毒素的广谱吸附剂，能清除炎症介质、细胞因子等有毒代谢产物[16]。

本研究显示，三种人工肝模式治疗HBV相关慢加急性肝衰竭均能有效阻止肝脏的进一步损害，部分患者甚至可以免去肝移植。PE+DPMAS是一种新开展的组合型模式，通过置换和吸附两种模式，相互弥补了PE、DPMAS单独使用的缺陷，因此疗效增加，治疗次数减少，缩短病程，降低医疗成本，提高了社会效益。同时大大减少了血浆用量，缓解了血浆来源匮乏这一难题，避免了使用大量血浆造成的枸橼酸中毒及诱发肝性脑病，也降低了输血感染风险及血浆过敏等不良反应，为更多肝衰竭患者及时提供人工肝治疗创造了条件[17]。因此，在血浆紧缺、肝移植难以普及的情况下，为了挽救患者生命，降低病死率，PE+DPMAS可认为是最佳的治疗方案之一。