肺肠同治法治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期临床随机试验的Meta分析*

吴孟珊 谭勇文 黄东晖△

（1.广州中医药大学，广东 广州 510000；2.广东省中医院珠海医院，广东 珠海 519000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种具有持续性呼吸系统症状和气流受限特征的可以预防和治疗的常见疾病。COPD急性加重期（AECOPD）是患者短期内出现咳嗽、咯痰、和（或）喘息加重，痰量增多，腹胀等症状，超出日常的变异范围，需要改变药物治疗方案方可缓解的急性过程［1］。中医学认为肺与大肠通过经脉的络属而构成表里相合关系；生理上大肠以通为用，肺气以降为和，两者通降相互联系，互为因果；病理上，两者相互影响，即肺病及肠，肠病亦可及肺。正是基于肺与大肠具有相关性，临床分别以脏病治腑、脏腑同治来治疗肺系疾病，取得确切疗效。宣白承气汤即是吴鞠通所创八个承气新方之一，该方由大黄、生石膏、杏仁、瓜蒌皮组成，是中医“肺与大肠相表里”脏腑相关理论指导下“肺肠同治”的代表方剂［2-3］。目前关于肺肠同治法治疗AECOPD临床研究报道很多，但对于其治疗的有效性尚缺乏有效的临床医学证据。本研究采用循证医学Meta分析方法，对肺肠同治法治疗AECOPD的疗效进行系统评价，以期为临床广泛运用提供新的依据。

1 资料与方法

1.1 文献入选标准 纳入标准：纳入公开发表的关于肺肠同治法治疗AECOPD的随机对照试验，无论其是否采用盲法均纳入研究，语种限制为中文和英文；研究对象为明确诊断为AECOPD，且符合AECOPD的诊疗指南的诊断标准［4］；干预措施为对照组常规西医治疗，包括抗感染、抗炎解痉平喘，舒张支气管等；试验组在对照组基础上加口服中药汤剂宣白承气汤加减联合治疗；结局指标为包括临床疗效、肺功能指标［第1秒用力呼吸容积（FEV1）、1秒呼气量占用大肺活量比值（FEV1/FVC）］、动脉血气分析结果［氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）］，要求纳入研究中至少报告一项以上所列结局指标数据。排除标准：重复报道的文献；仅有摘要的文献；原始数据无法提取，联系作者也不能获取有效数据的文献；研究对象诊断不明确或无诊断标准者；试验组干预措施采用其他中药治疗的文献等。1.2 检索策略 计算机检索PubMed（建库至2018年7月）、Embase（建库至2018年7月）、The Cochrane Library（建库至2018年7月）、中国生物医学文献服务系统（CBM）（1978年至2018年7月）、中国知网（CNKI）（建库至2018年7月）、维普网（VIP）（1989年至2018年7月）和万方数据（建库至2018年7月），查找肺肠同治法治疗AECOPD的随机对照试验，同时手工检索相关专业杂志并追溯纳入文献的参考文献。所有检索策略经多次检索后确定。以CNKI为例：SU=慢阻肺急性加重+AECOPD+慢性阻塞性肺疾病急性加重+慢性阻塞性肺疾病急性加重+慢性阻塞性肺病急性加重AND SU%宣白承气汤+宣肺通腑法+通利大肠+肺肠同治法+泻肺通腑+通利法。

1.3 文献质量评价与资料提取 由2名研究人员根据纳入与排除标准，独立筛选检索到的文献，然后将筛选结果相互对比，如有分歧则进行讨论，必要时请第3名研究人员协助决定其是否纳入。对资料不全或描述不清楚的文献，通过电话或邮件方式联系作者以获取缺失资料。提取资料内容包括第一作者姓名、发表时间、干预措施、对照措施、结局指标等。根据临床流行病学和循证医学的原则，根据Cochrane手册所推荐的偏倚风险评估工具，对纳入的文献研究主要从发表偏倚进行评价。

1.4 统计学处理 应用Cochrane协作网RevMan5.3软件进行Meta分析。对纳入的研究首先进行异质性检验，若纳入的各研究具有同质性（P＞0.1，I2＜50%），使用固定效应模型计算合并统计量；若纳入的各研究异质性较明显（P＜0.1，I2＞50%），则使用随机效应模型计算合并统计量。计数资料采用相关危险度（RR）或比值比（OR）及其95%可信区间（95%CI），计量资料采用均方差（MD）和95%可信区间（95%CI），当测量单位不同时，则选择标准化均方差（SMD）。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1 文献检索结果 根据指定的检索策略初检到相关文献260篇，通过阅读文题和摘要，删除重复和不符合要求的文献233篇；通过阅读全文，排除12篇，最终纳入15篇文献，共1 105例患者，文献筛选流程及结果如图1。

图1 纳入文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果 见表1，表2。

图2 临床疗效森林图

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的方法学质量评价

图3 FEV1森林图

2.3 Meta分析结果 1）临床疗效。见图2。全部纳入［5-19］（n=1105），异质性分析结果显示，各研究之间不存在异质性（P=0.99，I2=0%），采用固定效应模型合并，Meta分析结果显示两组有统计学意义（OR=0.21，95%CI（0.14，0.30），P＜0.00001）。2）肺功能。（1）FEV1：见图3。纳入8个研究［6-7，9，12，14，16，18-19］（n=590），异质性检验结果显示纳入研究存在异质性（P＜0.0001，I2=78%），采用随机效应模型合并，Meta分析结果显示两组有统计学差异（MD=-7.38，95%CI（-9.96，-4.80），P＜0.00001）。（2）FEV1/FEC：见图4。共7个研究［6-7，9，12，14，16，19］（n=520），异质性检验结果显示纳入研究存在异质性（P＜0.0005，I2=75%），采用随机效应模型合并，Meta分析结果显示肺肠同治法能改善1秒率（MD=-0.85，95%CI（-1.22，-0.48），P＜0.00001）。3）血气分析。（1）PaO2：见图 5。纳入 7 个研究［6，8，10-12，15，19］（n=458），异质性检验结果显示纳入研究存在异质性（P=0.006，I2=67%），采用随机效应模型合并，Meta分析结果显示两组有统计学差异（SMD=-1.13，95%CI（-1.33，-0.93），P＜0.00001）。（2）PaCO2：见图 6。共 5个研究［6，8，10-11，15］（n=343），异质性检验结果显示纳入研究存在异质性（P＜0.00001，I2=86%），采用随机效应模型合并，Meta分析结果显示肺肠同治法能降低PaCO2［MD=-1.92，95%CI（-2.62，-1.22），P＜0.00001］。

图4 FEV1/FVC森林图

图5 PaO2森林图

图6 PaCO2森林图

2.4 发表偏倚 见图7。以纳入各项研究的OR值为横坐标，OR值对数标准误SE（log［OR］）的倒数为纵坐标，对肺肠同治法治疗AECOPD的临床疗效进行“漏斗图”分析。“漏斗图”显示不对称，提示可能存在发表偏倚，阴性结果的试验可能未发表。

图7 临床疗效漏斗图

2.5 敏感性分析 基于肺肠同治法治疗AECOPD的临床疗效的Meta分析结果，逐一排除某个研究重新进行统计分析，得出的结果与未排除前相比，无明显差异，说明肺肠同治法治疗AECOPD临床疗效的Meta分析结果较为可靠。

3讨论

肺肠同治法的代表方剂宣白承气汤可以宣通肺气，通调肠腑。现代药理研究提示，宣白承气汤具有抗炎，提高机体免疫力，促进肠蠕动，调节体温中枢，减少肠毒素的吸收等作用，无论从方剂组成还是现代医学研究结果，均表明宣白承气汤可以很好地改善呼吸系统症状［20-21］。本次Meta分析结果示，肺肠同治法联合西医治疗AECOPD较单纯西医治疗在临床疗效、血气分析及肺功能方面都具有一定优势，且均具有统计学意义。试验组与对照组相比，在临床疗效方面，联合治疗可改善临床症状，减轻机械通气等导致的不良反应，从而提高临床疗效；肺功能方面，试验组采用宣肺通腑疗法，通腑可使胃肠蠕动加强，促进排便或排气，使腹压降低，胸肌运动幅度加大，直接改善患者的呼吸功能，提高肺功能包括FEV1及FEV1/FVC，从而减轻气促等症状，同时宣肺通腑不仅可增加肺的通气，降低PaCO2，而且还可改善肺的换气功能，提高PaO2水平，从而改善机体氧合功能，减轻症状。目前有研究［3］提出AECOPD防治中应重视改善患者肠道功能，“肺肠同治”辨治AECOPD，有助于减轻症状，改善生活质量，提高临床疗效，降低难治性肺疾病的医疗成本水平。

本研究的局限性，一是纳入的研究方法学质量总体较差，除了一项未提及分组方法，其余均提及随机分配，但未对随机方法进行详细描述；二是所纳入全部研究均未说明是否采用分配隐藏方案并且均未实施盲法，易导致实施偏倚；三是15个研究均未明确估算方法，研究证据的真实性及可靠性存在质疑；四是“漏斗图”分析提示可能有发表偏倚存在，仍需加强灰色文献的检索。

近几年，中医肺肠同治法治疗AECOPD的临床研究层出不穷，但研究的方法学质量普遍较低，建议今后的研究中，针对肺肠同治法治疗AECOPD开展高质量、多中心、随机、双盲、对照的临床试验，改善方法学仍是重中之重。如：临床研究应具体描述随机化方案；分配隐藏的具体步骤应详细描述；应事先进行样本量的估算，尽可能多语种文献的检索，并加强对灰色文献的检索，增大样本量；应尽量采用盲法，减少偏倚。