中西医结合治疗对乙型肝炎肝硬化失代偿期患者外周血Th/Treg平衡及淋巴细胞的影响研究

黄风雷 张国梁 李永生

摘要 目的：探究中西醫结合治疗对乙型肝炎肝硬化失代偿期患者外周血Th/Treg平衡及淋巴细胞影响性，以期提高疗效，丰富治疗方法。方法：选取2017年2月至2018年8月安徽省淮北市中医医院收治符合纳入条件乙型肝炎肝硬化失代偿期患者80例作为研究对象，按照就诊顺序编号随机分为对照组与观察组，每组40例。对照组给予常规西医治疗予一般治疗、药物治疗、补充白蛋白和血浆、放腹水、积极防治各种并发症治疗，观察组加用中药汤剂治疗，每日1剂，均治疗4周。观察2组患者治疗前、完成治疗后淋巴细胞指标CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD19、自然杀伤细胞（NK细胞）变化并比较;观察2组患者治疗前、完成治疗后在辅助性T细胞（Th17）/调节性T细胞（Treg）平衡指标白细胞介素-17（IL-17）、IL-6和转化生长因子（TGF）-β变化并比较;观察2组患者治疗前、完成治疗后在肝功能、肝纤维化指标、谷丙转氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、白球比（A/G）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）、透明质酸（HA）、Ⅳ型胶原、层黏蛋白（LN）变化并比较;治疗过程中进行不良反应监测，并及时治疗，治疗结束后进行统计比较。结果：1）2组患者治疗前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD19、NK细胞比较，差异无统计学意义（P>0.05），完成治疗后2组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD19、NK细胞较治疗前均显著上升，CD8+则显著下降（P<0.05），完成治疗后观察组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD19、NK细胞显著高于对照组，CD8+显著低于对照组（P<0.05）。2）2组患者治疗前Th17、IL-17、IL-6、Treg、TGF-β比较，差异无统计学意义（P>0.05），完成治疗后2组患者Th17、IL-17、IL-6较治疗前显著下降，Treg、TGF-β显著升高（P<0.05），完成治疗后观察组Th17、IL-17、IL-6显著低于对照组、Treg、TGF-β显著高于对照组（P<0.05）。3）2组患者治疗前ALT、ALB、A/G、γ-GT、HA、Ⅳ型胶原、LN比较，差异无统计学意义（P>0.05），完成治疗后2组患者ALT、ALB、γ-GT、HA、Ⅳ型胶原、LN较治疗前均显著下降、A/G较治疗前显著升高（P<0.05），完成治疗后观察组A/G显著高于对照组，余指标显著低于对照组（P<0.05）。4）观察组疲乏无力发生率显著低于对照组（P<0.05），而在恶心呕吐、肝功能异常比率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：中西医结合治疗能改善乙型肝炎肝硬化失代偿期患者外周血Th/Treg平衡，提供淋巴细胞水平，改善功能，从而提高疗效。

关键词 中西医结合;乙型肝炎肝硬化;失代偿期;外周血Th/Treg平衡;淋巴细胞;肝功能;肝纤维化;安全性

Abstract Objective：To explore the effects of integrated traditional Chinese and western medicine on Th/Treg balance and lymphocyte in peripheral blood of patients with decompensated hepatitis B cirrhosis，so as to improve the curative effect and enrich the treatment methods.Methods：A total of 80 patients with decompensated hepatitis B cirrhosis admitted to Huaibei Hospital of Traditional Chinese Medicine from February 2017 to August 2018 were randomly divided into a control group（40 cases）and an observation group（40 cases）.The control group was treated with routine western medicine，including general treatment，drug treatment，supplementation of albumin and plasma，ascites release，active prevention and treatment of various complications.The observation group was treated with Chinese herbal decoction，one dose a day，for 4 weeks.The changes of lymphocyte indexes CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+，CD19 and natural killer cells（NK cells）were observed and compared before and after treatment in the 2 groups.The changes of balance indexes of helper T cells（Th17）/regulatory T cells（Treg），interleukin-17（IL-17），interleukin-6（IL-6）and transformational growth factor（TGF）were observed before and after treatment in the 2 groups were observed and compared before and after treatment.The changes of liver function，liver fibrosis index，alanine aminotransferase（ALT），albumin（ALB），albumin ratio（A/G），gamma-glutamyltransferase（gamma-GT），hyaluronic acid（HA），type IV collagen and laminin（LN）were compared.During the process，adverse reactions were monitored and treated in time.Statistical comparisons were performed after treatment.Results：1）There was no significant difference in CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+，CD19 and NK cells between the 2 groups before treatment（P>0.05）.After treatment，CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，CD19 and NK cells in the 2 groups increased significantly，while CD8+ decreased significantly（P<0.05）.After treatment，CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，CD19 and NK cells in the observation group were significantly higher than those in the control group，and CD8+ was significantly lower than that in the control group（P<0.05）.2）There was no significant difference in Th17，IL-17，IL-6，Treg and TGF-β between the 2 groups before treatment（P>0.05）.After treatment，Th17，IL-17 and IL-6 in the 2 groups decreased significantly，and Treg and TGF-β increased significantly（P<0.05）.After treatment，Th17，IL-17 and IL-6 in the observation group were significantly lower than those in the control group，and Treg and TGF-β were significantly higher than those in the control group.Treg and TGF-β were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.3）There was no significant difference in ALT，ALB，A/G，γ-GT，HA，collagen IV and LN between the 2 groups before treatment（P>0.05）.After treatment，ALT，ALB，γ-GT，HA，collagen IV and LN in the 2 groups decreased significantly compared with before treatment，and A/G increased significantly compared with before treatment（P<0.05）.After treatment，A/G in the observation group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）.The remaining index was significantly lower than that in the control group（P<0.05）.4）The incidence of fatigue and weakness in the observation group was significantly lower than that in the control group（P<0.05），but there was no significant difference in the ratio of nausea，vomiting and abnormal liver function（P>0.05）.Conclusion：Combination of traditional Chinese and western medicine can improve the balance of Th/Treg in peripheral blood of patients with decompensated hepatitis B cirrhosis，provide the level of lymphocyte and improve the function，so as to improve the curative effect.

Key Words Integrated traditional Chinese and western medicine; Hepatitis B cirrhosis; Decompensated phase; Th/Treg balance in peripheral blood; Lymphocyte; Liver function; Liver fibrosis; Safety

中图分类号：R256.4文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.06.020

肝硬化是一種多病因引起的慢性、进行性、弥漫性肝脏病变，是肝脏在各种因子作用下肝细胞变性、凋亡、坏死，结缔组织再生，最终正常血管解剖和肝小叶结构破坏的疾病。乙型肝炎病毒是引起我国肝硬化主要病因，占全部肝硬化40%～60%[1]。肝结构破坏后血管阻塞，肝功能处于失代偿期，出现胃食管静脉曲张、肝性脑病、腹水、肝肾综合征、等会严重并发症，现代医学认为肝硬化一旦形成便进入不可逆转慢性病理状态，目前对肝硬化患者主要针对病因和姑息治疗，如保肝、抗炎、抗纤维化、抗病毒、调节免疫和对症支持治疗。失代偿期则主要针对腹水、低蛋白血症、门静脉高压等病理改变使用利尿、提高胶体渗透压、降低门静脉压力等对症治疗。但总体疗效较差，仍会出现电解质紊乱、心力衰竭、上消化道出血等并发症。中医在治疗肝硬化失代偿期上有一定优势，主要表现在改善症状、控制腹水、延缓病情进展。中医学将此病归属为“膨胀”“肝积”范畴，认为此病因瘀血内阻、疫毒侵袭、湿浊凝聚、正气亏虚，为本虚标实、虚失错杂之候。在失代偿期则肝脾肾均虚，治疗上要着重治肝、治脾、治肾为主。本次研究在整体整体观出发，根据“既病防变”和“治病求本”思想，将活血化瘀、解毒利水有机结合，达到标本兼治，从而改善症状，提高生命质量[2]。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年2月至2018年8月安徽省淮北市中医医院收治符合纳入条件乙型肝炎肝硬化失代偿期患者80例作为研究对象，按照就诊顺序编号随机分为对照组与观察组，每组40例。2组患者性别、年龄、病程、Child-Puge分级、中医证型比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究经淮北市中医医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：2017034283）。

1.2 诊断标准 1）西医诊断标准参考《肝硬化中西医结合诊治方案》中乙肝后肝硬化失代偿期诊断标

准，有慢性肝炎病史，有肝功能减退表现如胁痛、乏力、食欲差、腹胀、出血或贫血、蜘蛛痣、黄疸等，肝脏质地变硬，有门静脉高压征象如脾肿大、腹水、侧支循环开放等，实验室为肝功能明显异常，超声符合肝硬化，乙型肝炎病毒感染指标阳性[3]。2）中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》中“胁痛”进行，主症为胁痛、乏力，次症为纳差、肌肉消瘦、口干口苦，面色萎黄或暗黑，舌质淡暗，脉细涩。肝郁脾虚证表现为胁肋痛，心情抑郁，嗳气太息，胸闷脘痞，纳食减少，腹胀便溏，舌质淡，苔薄白，脉细弦;脾虚湿滞证表现为腹部胀满，面色萎黄，气短乏力，渴不多饮，食欲不振，舌质淡，苔白腻，脉弦滑;肝脾血瘀证表现为腹大坚满，腹壁青筋怒张，胁腹刺痛，面色暗黑，手掌赤痕，渴不欲饮，舌质紫暗有瘀斑，脉弦滑;脾肾阳虚表现为腹大胀满，早宽暮急，形寒肢冷，四肢不温，神疲乏力，腰膝酸软，舌质淡胖，苔白滑，脉沉迟[4]。

1.3 纳入标准 1）符合以上诊断标准者;2）年龄18～70岁;3）乙型肝炎病毒感染史明确;4）患者签署知情同意书;5）无其他系统严重基础疾病;6）受试前2周未服用相关药物或其他治疗方法者;7）依从性好，对治疗药物不过敏。

1.4 排除标准 1）其他原因引起的肝硬化;2）合并肝昏迷、重型肝炎、原发性肝癌等患者;3）不符合以上纳入标准;4）出现失代偿期前应用抗病毒药物治疗者;5）参与其他临床试验;6）合并其他系统原发性疾病者;7）对治疗药物过敏者。

1.5 脱落与剔除标准 1）相关资料不全，影响疗效或安全性判断者;2）依从性差，无法判断疗效者;3）对中药过敏，或治疗期间出现严重不良反应，无法继续治疗者。

1.6 治疗方法 对照组予一般治疗、药物治疗、补充白蛋白和血浆、放腹水、积极防治各种并发症治疗。一般治疗如休息、低盐饮食，营养支持维持酸碱平衡，用甘利欣（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H10940191）150 mg静滴保肝;恩替卡韦分散片（江西青峰药业有限公司，国药准字H20100141）0.5mg qd口服抗病毒治疗;苦黄注射液（常熟雷允上制药有限公司，国药准字Z10960004）40 mL退黄;螺内酯（杭州民生药业有限公司，国药准字H33020070）40 mg bid、呋塞米（上海朝晖药业有限公司，国药准字H31021074）20 mg bid口服利尿;白蛋白20～25 g/L（奥克特珐玛药剂生产有限公司，批准文号：S20080092）10 g静脉滴注，3次/周，白蛋白<20 g/L，则血浆和白蛋白交替输注。对中重度腹水则每周2次放腹水;对肝性脑病、肝肾综合征等积极治疗。观察组在对照组基础上加用中药治疗。药物组成有赤芍、丹参、大腹皮、白茅根、半枝莲各15 g，黄芪、白花蛇舌草各30 g，泽泻25 g，泽兰、路路通、柴胡各10 g。另外随症加减，若水湿过重则加茯苓、猪苓利水;湿热重加栀子、茵陈;腹胀明显加木香、砂仁;胁痛明显加郁金、佛手;便溏明显加米仁、炒扁豆;大便黑有出血倾向加三七、侧柏叶、茜根;肝郁脾虚加一贯煎化裁;脾虚湿滞加黄精、鸡内金、麦芽;肝脾血瘀加桃仁、红花;脾肾阳虚加附子、干姜。以上取汁400 mL分早晚2次服完，每日1剂，连续治疗4周。

1.7 观察指标

1.7.1 生化指标比较 观察2组患者治疗前、完成治疗后淋巴细胞指标CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD19、自然杀伤细胞（NK细胞）变化并比较;观察2组患者治疗前、完成治疗后在辅助性T细胞（Th17）/调节性T细胞（Treg）平衡指标白细胞介素-17（IL-17）、IL-6和转化生长因子（TGF）-β变化并比较;观察2组患者治疗前、完成治疗后在肝功能、肝纤维化指标谷丙转氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、白球比（A/G）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）、透明质酸（HA）、Ⅳ型胶原、层黏蛋白（LN）变化并比较;治疗过程中进行不良反应监测，并及时治疗，治疗结束后进行统计比较[5-6]。

1.7.2 淋巴细胞指标检测 观察治疗前、完成治疗后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD19、NK细胞变化并比较。空腹抽取静脉血5 mL，3 000 r/min离心，提取血浆，采用流式细胞仪检测，仪器由美国BD公司提供，型号为FACS100。

1.7.3 Th17/Treg平衡指标评价 观察治疗前、完成治疗后Th/Treg平衡指标变化并比较。空腹抽取静脉血5 mL，3 000 r/min离心，提取血浆。采用流式細胞分析技术检测Th17/Treg含量水平并比较，观察在IL-17）、IL-6和TGF-β含量变化并比较[7]。

1.7.4 肝功能、肝纤维化指标评价 观察治疗前、完成治疗后ALT、ALB、A/G、γ-GT、HA、Ⅳ型胶原、LN含量变化并比较。清晨空腹抽取静脉血4 mL，离心后取上层血清，在-20 ℃冰箱下保存，应用全自动生化检测仪器进行检测，试剂盒严格按照说明书进行，仪器由美国BD公司提供，型号为ASKS-T10[8]。

1.7.5 药物不良反应监测 治疗过程中进行血液指标和心电图等安全性指标观察，观察是否出现恶心呕吐、肝功能异常、疲乏无力情况，比较2组患者发生率情况。

1.8 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计数资料用率（%）表示，行χ2检验。计量资料用均数±标准差（±s）表示，本研究所有数据均符合正态分布，用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者淋巴细胞指标比较 2组患者治疗前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD19、NK细胞比较，差异无统计学意义（P>0.05），完成治疗后2组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD19、NK细胞较治疗前均显著上升，CD8+则显著下降（P<0.05），完成治疗后观察组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD19、NK细胞显著高于对照组，CD8+显著低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者Th17/Treg平衡指标比较 2组患者治疗前Th17、IL-17、IL-6、Treg、TGF-β比较，差异无统计学意义（P>0.05），完成治疗后2组患者Th17、IL-17、IL-6较治疗前显著下降，Treg、TGF-β显著升高（P<0.05），完成治疗后观察组Th17、IL-17、IL-6显著低于对照组、Treg、TGF-β显著高于对照组（P<0.05）。见表3。

2.3 2组患者肝功能、肝纤维化指标比较 2组患者治疗前ALT、ALB、A/G、γ-GT、HA、Ⅳ型胶原、LN比较，差异无统计学意义（P>0.05），完成治疗后2组患者ALT、ALB、γ-GT、HA、Ⅳ型胶原、LN较治疗前均显著下降、A/G较治疗前显著升高（P<0.05），完成治疗后观察组A/G显著高于对照组，余指标显著低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.4 2组患者不良反应比较 观察组疲乏无力发生率显著低于对照组（P<0.05），而在恶心呕吐、肝功能异常比率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3 讨论

乙肝肝硬化失代偿期关键因素是“毒”，其临床表现均是毒邪侵袭结果，疫毒隐伏血分，留于肝脏，出现瘀毒之象，侵犯肝脾则肝气不疏，脾胃运化乏源，气机升降失司，气滞血停;或脾气虚弱，不能制约血液，血行脉外;或肝脾受损，气血生化乏源，气虚推动无力[9];肝脏日久瘀血，血行不利则化而为水，停聚中焦乃成膨胀;脾病及肾，开阖失司，气化不利，则膨胀加重。故本病为本虚标实证，肝脾肾均虚弱，气血水博结为标。病机为肝脾血瘀，疫毒侵袭，始则病气，继则病血，再则病水，气、血、水相互作用是基本病理表现[10]。

在本次中药组方中，以赤芍为君，以丹参、黄芪、路路通为臣，以白花蛇舌草、泽泻、泽兰、柴胡、大腹皮、白茅根、半枝莲佐药。赤芍味苦，归肝经，能散瘀镇痛、清热凉血，记载称其“主邪气腹痛、除血痹、破坚积、寒热疝瘕、止痛、利小便”。，丹参、路路通活血祛瘀、消坚软肝，治血不伤正、补血活血行气，能解气分郁结，也能行血分瘀滞，能扩血管、消腹水[11];黄芪扶正固本，健脾益气，能制约水之中源。柴胡疏肝解郁、利胆消炎;泽兰、泽泻渗湿利水、利尿消肿;白茅根清热凉血、利尿导热下行，且白茅根不上脾胃，清热利水不伤阴，有效防血[12]。大腹皮化湿利水、理气宽中;白花蛇舌草、半枝莲清热利湿解毒。从性味归经看，入肝经能补益肝肾;和咸寒配伍能清热软坚;和血分、气分配伍能疏肝化瘀和肝络;入膀胱经能利水消肿，行气宽中;和入脾肾经配伍能滋水养肝木，从而达到活血化瘀、解毒利水之效[13-14]。全方攻补兼施，标本兼治。现代药理学称，赤芍能增强网状内皮细胞吞噬功能，提高血浆纤维联结蛋白水平，能抑制血栓素B2产生，促进肝细胞再生、减少肝脏水解，降低谷丙转氨酶，消除黄疸。黄芪能增强机体免疫力，能促进蛋白合成，促进白细胞诱导干扰素能力，提高T淋巴细胞功能;泽兰能改善血液黏稠度，有效对抗肝细胞增生;泽泻能通过增加腹膜孔开放，减轻水钠潴留，减少肝硬化腹水[15];路路通能对抗肝细胞毒活性;丹参能清除氧自由基，减轻肝细胞坏死病性;减轻肝脏再灌注，增强血流量，促进DNA合成，增加HA、LN摄取分解[16];柴胡能减轻肝细胞坏死;大腹皮能抑制肠道内毒素移位，减轻内毒素血症;白茅根减少ALT活力;白花蛇舌草能激活网状内皮系统，能增加机体免疫力，抑制炎性反应，特别是IL因子[17];半枝莲能增加机体免疫力，抗纤维化，保护线粒体，吞噬作用显著。

CD3+为淋巴细胞总和，CD4+为辅助性T淋巴细胞，能促进B淋巴细胞，促进免疫细胞增殖分化，调节机体免疫力;CD8+由细胞毒性T淋巴细胞和抑制性T淋巴细胞组成，是决定HBV清除状态关键细胞亚群，CD4+/CD8+比值能反映机体细胞免疫功能，CD19在体液免疫中发挥重要作用;NK细胞是重要天然细胞，对病毒感染细胞产生快速应答[18]。

研究[19-20]称，Th17/Treg平衡和乙肝肝硬化失代偿期病情演变紧密相关，Th17作为促炎因子，主要分泌IL-17、IL-6，在疾病进展中主要损伤肝细胞再生，破坏肝小叶。而Treg作为抑制炎性反应因子，其能抑制效应性T淋巴细胞功能，和TGF-β协调能抑制Treg细胞分化，诱导Th17细胞分化，从而引起炎性反应。结果显示，Th17水平逐渐下降，Treg水平逐渐升高，两者趋向平衡，故能促进Th/Treg平衡，恢复病情。

结果显示，ALT、ALB、γ-GT、HA、Ⅳ型胶原、LN均显著下降，A/G显著下降，这说明中西医结合能保护肝功能，从根本上改善肝纤维化，而这原因根源在于能抑制IL-17、IL-6能Th炎性反应因，能促进TGF-β、Treg水平，能促进Th/Treg平衡，能增强T淋巴细胞活力，且中西医结合运用能改善疲乏无力等症状，能提高生命质量。

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（2018-11-28收稿 责任编辑：王明）