益肾调气法治疗肾虚肝郁型抑郁症的多中心、随机、对照临床研究

曲淼 孙文军 徐向青

摘要 目的：观察益肾调气法中药复方治疗肾虚肝郁型抑郁症的临床疗效。方法：选取2008年1月至2010年12月在全国5家三甲医院和1家精神专科医院收治的抑郁症肾虚肝郁证的患者216例作为研究对象，进行多中心、随机、对照研究，观察组采用益肾调气法中药“颐脑解郁方”，对照组采用盐酸氟西汀，治疗6周，并进行HAMD抑郁量表、中医证候量表疗效评价研究，验证益肾调气法中药的疗效。结果：本研究共纳入患者216例，脱落11例，剔除4例，最终201例完成临床试验。统计结果显示：1）观察组6周有效率为90%，西药组为77%;2）中药起效时间明显快于西药氟西汀组，7天即开始起效，至第2周时有效率达到63.6%，而西药氟西汀组则在2周时有效率仅为18.9%;3）观察组未发现头晕、失眠、胃肠道反应和激发自杀行为及肝肾损害等明显不良反应。结论：益肾调气法中药颐脑解郁方对于肾虚肝郁型抑郁症具有肯定的疗效，具有起效快、疗效好、不良反应小的优势。

关键词 益肾调气法;抑郁症;颐脑解郁方;多中心;随机对照;盐酸氟西汀;抑郁量表;中医证候

Abstract Objective：To observe the clinical effect of benefiting kidney and regulating qi Chinese medicine compound on depression of kidney deficiency and liver stagnation type.Methods：A total of 216 patients with depression with kidney deficiency and liver stagnation syndrome were enrolled in 5 top-three hospitals and 1 psychiatric hospital from January 2008 to December 2010.A multicenter，randomized，controlled study was conducted.The observation group was treated with benefiting kidney and regulating qi method “Yinao Jieyu Decoction”，and the control group was treated with fluoxetine hydrochloride for 6 weeks.The HAMD Depression Scale and TCM Syndrome Scale Efficacy Evaluation Study was carried out to verify the efficacy of Chinese medicine of benefiting kidney and regulating qi.Results：A total of 216 patients were enrolled in the study，11 were lost，4 were excluded，and 201 patients completed the clinical trial.The statistical results showed that： 1）the effective rate of the observation group was 90% at 6 weeks，and that of the western medicine group was 77%. 2）the onset time of Chinese medicine was significantly faster than that of the western medicine fluoxetine group，and it began to take effect in 7 days，reaching to 63.6% until the 2nd week，while the western medicine fluoxetine group had an effective rate of only 18.9% at 2 weeks. 3）The observation group did not show side effects of dizziness，insomnia，gastrointestinal reactions，suicidal behavior and liver and kidney damage.Conclusion：Benefiting kidney and regulating qi Chinese medicine Yinao Jieyu Decoction has a positive effect on kidney deficiency and liver stagnation syndrome depression，and has the advantages of quick onset，good curative effect and small side effects.

Key Words Benefiting kidney and regulating qi method; Depression; Yinao Jieyu Decoction; Multicenter; Randomized controlled; Fluoxertine hydrochloride; Depression scale; TCM syndrome

中圖分类号：R277.7;R749.4+1 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.07.018

抑郁症（Depression）是指以显著而持久的情绪低落、活动能力减退、思维与认知功能迟缓为主要临床特征的一类心境障碍，具有发病率高、自杀率高、复发率高的特点，已经成为被广泛关注和亟待解决的医学和社会问题[1]。调查表明，美国抑郁患病率高达17%，而中国患病率也达到9%，造成患者工作生活能力的严重受损，被WHO列为非致命健康损失最大的疾病[1、2]。目前抗抑郁治疗的主流仍为药物治疗，其中化学药物疗效较肯定，但仅能达到69%的有效率[3]，而且长期服用具有一定的不良反应，造成患者依从性差，难以坚持长期服药，但是停药后又会导致复发、戒断反应、再次服药周期增加的问题[4]，因此，众多研究者逐渐趋向于从传统中医药中寻找解决方案。

中医药疗法立足于整体调节，具有理法方药的灵活性和药效的安全性等特点。前期研究发现，肾虚肝郁证是抑郁症的常见证候类型，临床应进行益肾调气法的治疗。为了验证疗效，本研究团队采用多中心、随机、对照的方法，在全国6家分中心进行了规范的临床试验，以明确益肾调气法中药对于抑郁症的疗效、不良反应及生命质量的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 来自全国东西南北中5家综合医院（北京中医药大学第三附属医院、北京大学第一医院、山东中医药大学附属医院、河南中医药大学第一附属医院、长春中医药大学附属医院）和1家精神专科医院（首都医科大学附属北京安定医院）、抑郁门诊的患者，诊断为抑郁症肾虚肝郁证的患者240例。病例收集时间为2008年1月1日至2010年12月31日。本研究通过了北京中医药大学第三附属医院伦理委员的伦理审查（伦理审批号：XJKTPJ-BYZSY-2016-01）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 抑郁症的诊断标准采用美国精神卫生协会2003年颁布的DSM-4-R标准[5]：1）在同1个2周时期内，出现与以往功能不同的明显改变，表现为下列5项以上，其中至少1项是a.心境抑郁，或b.丧失兴趣或乐趣。注：症状的诱因不可归为一般躯体疾病。a.每天大多数时间存在心境抑郁;b.明显地丧失兴趣或乐趣;c.显著的体质量下降或增加;d.失眠或嗜睡;e.精神躁动或迟滞;f.虚弱或精力不足;g.感到没有价值，或过度自责;h.思考能力减弱;i.反复想到死亡。2）这些症状不符合混合发作的标准。3）这些症状产生了临床上明显的痛苦烦恼，或在社交、职业，或其他重要方面的功能缺损。4）这些症状并非由于某种物质或一般躯体性疾病所导致的直接生理效应。5）这些症状不可能归于离丧;后者即，在失去所爱者后出现这些症状并持续2个月以上，其特点为显著的功能缺损、病态地沉湎于生活无价值、自杀意念、精神病性症状、或精神运动性迟缓。

1.2.2 中医诊断标准 依据中华中医药学会――《中医内科常见疾病诊疗指南》[6]，肾虚肝郁证的具体内容如下。1）主证：神情抑郁为主，兼见兴趣索然，烦躁，思维迟缓，疲乏无力，失眠，善忘，性欲减退，食欲下降。2）兼证：悲观失望，疏懒退缩，腰膝酸软，畏寒，嗜睡，胸胁胀満，胸闷，善太息，短气，面色晦暗，小便清长，阳痿，月经不调，舌质淡或暗，舌苔白，脉沉细或沉弦。3）证候标准使用说明：患者首先具备精神抑郁，并需同时具备主症中症状4项以上，且症状持续至少2周;其次应同时具备该证型兼证5项症状以上，即可诊为抑郁症该证型。

1.3 纳入标准 1）年龄：18～65岁;2）符合抑郁症诊断标准和肾虚肝郁证诊断标准的患者;3）生命体征平稳，神志清楚，有一定表达能力;同时符合上述3项者，方可入选。

1.4 排除标准 1）生命体征不稳定者;2）严重失语、失认无法沟通者;3）存在某些分裂性症状者;4）西医临床诊断为其他精神疾病（如双相情感障碍、强迫、精神分裂等）伴发的抑郁症状者;5）有证据表明焦虑症与某一躯体疾病有病因关系;6）属于抑郁症反复发作的患者;7）己知的酗酒或药物依赖者;符合上述其中一项者，即予排除。

1.5 研究方法

1.5.1 样本例数的确定 本研究参照中药新药临床研究所要求的样本数，以100∶ 100设立观察组及西药组进行对照，考虑脱失率≤20%，故观察组样本数n1=西药组样本数n2=100×120%=120例，故研究计划纳入120例患者，最终完成200例的病例对照研究。

1.5.2 随机化方案设计 本研究随机采用区组随机方法，依总样本量、分组数及其比例、分中心承担例数、区组长度、药物配送方案等参数设计随机方案，应用SAS 12.1编程实现。随机方案通过中国中医科学院中医临床基础医学研究所的网络在线随机系统实施中央随机。

1.5.3 分组方法 本研究为多中心、前瞻性、随机对照临床研究。设立观察组和西药对照组各120例患者，将符合上述纳入标准同时符合排除标准的各证型患者，按中央随机化原则由网络平台设定随机号，并随机分别纳入相应的观察组或西药组。将符合研究标准的患者隨机分配到观察组和西药组，观察组进行辨证论治，西药组运用氟西汀进行对照。共研究200例患者。

1.5.4 干预方案 观察组用药方法：颐脑解郁方：刺五加30 g、五味子10 g、郁金30 g、柴胡10 g、栀子10 g（饮片来源于北京市双桥燕京中药饮片厂，生产批号：1210070），各药加水800 mL，浸泡30 min，煎煮取汁400 mL，早晚2次饭后分服，200 mL/次。西药组用药方法：各组所用的西药均采用国际公认的抗抑郁药——氟西汀（礼来苏州制药有限公司，生产批号：L01015），口服，20 mg/次，1次/d。疗程为6周。

1.5.5 合并用药的规定 1）躯体疾病用药：整个试验期间允许合并使用原躯体疾病的药物，应尽量保持用药种类和剂量不变。2）禁用药物：整个研究期间不允许合并使用其他任何抗精神病药、抗抑郁药、心境稳定剂、镇静安眠药物以及本方案所用中药以外的其他中药和中成药制剂。3）禁用心理治疗：心理治疗对本方案中的中医药治疗的疗效评价会有严重影响，难以观察出真正的中医药疗效，故整个试验期间禁用任何支持性心理治疗和系统心理治疗。

1.5.6 随访 通过建立研究对象的信息库，治疗结束后对患者进行3个月，6个月，1年的3次随访，观察中医药辨证治疗抑郁症的远期疗效。

1.6 观察指标 1）临床抑郁程度改善：采用临床研究标准中的HAMD量表减分率评定，观察因子分变化;并统计治疗后HAMD量表分值≤7分及减分率≥50%的病例数及所占百分比：HAMD减分率=（疗前评分-疗后评分）÷（疗前评分-量表最低分）×100%;2）中医证候疗效：疗效指数（n）=（疗前积分-疗后积分）÷疗前积分×100%。3）生命质量评定（社会功能改善）：采用社会功能缺陷筛选量表（SDSS）。4）安全性指标及不良反应评价：一般体检项目（体质量、心率、血压）;血常规;肝功、肾功（ALT、AST、CR、BUN）检查;各指标于治疗前（0周）和治疗后（6周）分别测定1次。运用TESS量表对2组患者的不良反应进行评价。5）疗效评价时点及观察评价方法：入组当天、治疗后1周、2周、4周、6周和观察结束后3个月、6个月、1年各随访评价1次。病情观察和评价由两名中医或中西医结合主治医师以上人员进行，不愿表述的患者，可由熟悉患者情况的家属代诉;在疗效统计分析时进行分层，分别观察轻度抑郁症患者及中度抑郁症患者的中药、西药疗效比较。

1.7 疗效判定标准 1）HAMD量表评定标准。临床控制：减分率≥80%;显著进步：减分率≥50%且<80%;进步：减分率≥30%且<50%;无效：减分率<30%。2）中医证候疗效评定标准：采用《抑郁症中医证候评定表》临床控制：疗效指数（n）≥80%;显效：疗效指数（n）≥50%且<80%;有效：疗效指数（n）≥30%且<50%;无效：疗效指数（n）<30%。

1.8 统计学方法 采用SPSS 17.0统计分析软件包进行统计分析。由中国中医科学院临床基础医学研究所统计人员在盲态下分析数据。1）计量资料：如HAMD、SDSS量表分值，中医证侯评分等指标，进行正态性检验，并描述均数、标准差、中位数、最小值、最大值。正态性分布的数据，采用配对t检验比较组内前后差异。2）计数资料：如HAMD量表分值≤7分及减分率≥50%的病例数等指标，采用频数（构成比）进行统计描述。用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况比较 本研究共纳入受试者216例，脱落11例，剔除4例。脱落原因均为失访，2组患者差异无统计学意义。剔除原因均为患者自行服用其他药物。累计201例完成临床观察，其中男75例，女126例。最终完成随访176例，观察组122例，对照组54例。

2.2 主要疗效指标

2.2.1 临床抑郁程度改善情况双方 对肾虚肝郁证2组患者治疗1周、2周、4周、6周后的HAMD量表减分率进行比较，从第2周开始，2组患者差异有统计学意义，观察组的HAMD量表减分率显著高于对照组。至第6周试验结束时，观察组的HAMD量表减分率均值为64.2%，而对照组的HAMD量表减分率为47.7%。见表1。

根据HAMD量表的减分率对治疗的效果进行评价，治疗1周、2周、4周、6周差异均有统计学意义。观察组在第1周的有效率即达47%，对照组仅为4%，此后观察组的有效率一直高于对照组，至第6周试验结束时，观察组的总有效率均值为90%，而对照组为77%。见表2。

从2组患者HAMD减分率随时间的变化趋势来看，2组患者均出现了明显的下降趋势，观察组的下降趋势更为显著。见图1。

2.2 中医证候疗效比较 对肾虚肝郁证2组患者治疗1周、2周、4周、6周后的中医证候疗效指数进行比较，至第6周试验结束时，观察组的中医证候疗效指数均值为61%，而对照组为39%，两者差异有统计学意义。见表3。

2.3 安全性及不良反应评价 本研究所有入组患者治疗前后均未發现血常规及肝肾功等相关指标异常。对照组在服药后有出现轻度头晕12例，恶心8例，呕吐1例，腹胀11例，观察组未见上述不良反应。

3 讨论

抑郁症属于中医学“郁病”的范畴。关于郁病的病机，自《黄帝内经》就有五郁之说，即金郁、木郁、水郁、土郁、火郁。及至金元时期，朱震亨又提出气郁、血郁、痰郁、火郁、食郁、湿郁的“六郁”理论，皆从邪实立论，以理气开郁为治疗大法。而明代的张景岳在《景岳全书》[7]中提出：“凡五气之郁，则诸病皆有，此因病而郁也。至若情志之郁，则总由乎心，此因郁而病也”，指出无论是五郁还是六郁，均是指病机之郁，并非特指情志之郁，而情志之郁有3种，“郁有怒郁、思郁、忧郁……若忧郁病者，则全属大虚，本无邪实，此其戚戚悠悠，精气但有消索，神志不振，心脾日以耗伤，凡此之辈，皆阳消证也，尚何邪实”，所描述的临床特征与今日的抑郁症临床表现十分相似，指出了郁病虚证的病机。我们在长期临床中也发现，抑郁症患者多有情绪低落、倦怠懒言、腰膝酸软、性欲减退、少气乏力等虚症的表现，从中医角度看属肾精亏虚的病机，在治疗上，以益肾填精配合疏肝解郁，取得了满意的临床疗效。

为了明确抑郁症的病机特点和证候规律，我们在全国开展了多中心、大样本的原发性抑郁症中医证候学规律研究，总结了抑郁症常见的6个证候类型：肾虚肝郁、肝郁脾虚、心脾两虚、肝胆湿热、心肾不交、心胆气虚，其中肾虚肝郁占所有证候类型的35%左右，与前期的临床观察结果相符合。又以益肾调气法为主要治法，运用经验方剂颐脑解郁方，对原发性抑郁症肾虚肝郁型进行了临床干预，研究结果显示，观察组显示了以下几点优势：1）起效较快：观察组第1周的有效率即达47.2%，至第2周时有效率达到63.6%，而西药氟西汀组1周时有效率仅为4%，在第4周时方达到58%的有效率，也符合抗抑郁药物起效需2～4周的特点;2）疗效较好：在试验结束时，观察组的总有效率达90%，西药对照组为77%，中药较抗抑郁西药提高了13个百分点;3）避免了抗抑郁药的不良反应：抗抑郁药大多具有头晕、恶心呕吐、腹胀便秘、体质量增加等不良反应，观察组未见上述症状的产生。

唐啟盛教授在临床上发现，颐脑解郁方加减治疗肾虚肝型抑郁症[8-9]，能够迅速地缓解抑郁情绪，对于抑郁伴发的躯体症状，也具有较好的作用。

本研究结果提示，中医药辨证治疗抑郁症具有一定的优势和确切的疗效，今后应当在临床研究的基础上，进一步规范其治疗方案，寻找高级的临床证据，揭示其抗抑郁的网络机制，提高临床疗效。

参考文献

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（2019-04-23收稿 责任编辑：王明）