他克莫司胶囊治疗难治性类风湿关节炎的临床研究

崔亚鸽 钟文龙 赵晓 张永红

[摘要]目的：探讨他克莫司胶囊治疗难治性类风湿关节炎的临床疗效及安全性。方法：筛选20例难治性类风湿关节炎患者口服他克莫司胶囊，观察治疗前后患者的症状体征以及c反应蛋白、血沉、肝肾功能的情况。结果：治疗后患者的症状体征以及c反应蛋白、血沉均有显著改善，差异有统计学意义（P<0.05）。肝肾功能治疗前后无明显变化，差异没有统计学意义（P>0.05）。结论：他克莫司可有效缓解难治性类风湿关节炎患者的临床症状，并未出现严重不良反应。

[关键词]他克莫司;难治性类风湿关节炎;临床疗效;安全

[中图分类号]R593.22 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2019）15-0074-02

类风湿关节炎（RA）是一种自身免疫性疾病，其病理基础是滑膜炎，由于滑膜增生，积液和血管翳的产生引发关节炎导致关节肿胀疼痛甚至出现畸形，严重影响患者的生活质量。该病若使用甾体类药物及两种以上慢性抗风湿药物治疗半年以上，病症仍未好转，可归类为难治性类风湿关节炎。

他克莫司是由日本研制的一种具有大环内酯结构的新型强力免疫抑制剂，目前主要应用于肝肾移植和风湿病的治疗。他克莫司的强力免疫抑制作用，使其近年来应用于难治性类风湿关节炎的治疗。现将风湿科门诊20例应用他克莫司治疗的难治性类风湿关节炎治疗结果汇报如下：

1資料与方法

1.1一般资料：选取河南省洛阳正骨医院2017年10月至2018年8月风湿科门诊30例难治性类风湿性关节炎患者，所有患者均符合中华医学会风湿病学分会制定的RA诊断标准，且病程超过6个月，给予两种DMARDs药物及NSAIDs症状无改善。

纳入标准：年龄18～60岁;关节功能Ⅱ～lIl级;晨僵持续时间>60min;

排除标准：对该药物过敏或有禁忌者;孕妇或哺乳期妇女;合并心脑血管疾病及内分泌代谢系统疾病者;肝肾功能不全者;急慢性感染、结核及恶性肿瘤患者。本研究方案经医院伦理委员批准。

1.2治疗方法：采用由国药集团川抗制药有限公司生产的他克莫司胶囊（规格1mg X50，国药准字H20083943）一日两次、每次一粒，嘱其餐前一小时或餐后两小时服用。观察周期为三个月。

1.3观察指标

1.3.1观察患者治疗前后症状体征的变化（关节疼痛数、关节肿胀数、晨僵时间并采用关节视觉模拟评分（VAS）对患者的疼痛情况进行评估）。

1.3.2对患者治疗前后实验室指标，如红细胞沉降率（EsR）、c-反应蛋白（cRP）、血常规（白细胞）、肝肾功能进行测定。

1.3.3观察并记录治疗中不良反应发生情况。

1.4疗效评估标准：参照中华医学会风湿病学分会制定的RA临床缓解标准：①晨僵时间<15min;②无乏力;③无关节疼痛;④无关节触痛或活动时痛;⑤无关节软组织肿胀;⑥ESR（魏氏法）女性<30mm·h，男性<20mm-h。未达到上述4项标准者为无缓解，达到上述4项标准者为部分缓解，达到5项及以上标准者为完全缓解。总缓解率一完全缓解率+部分缓解率。

1.5统计学处理：用SPSS20.0统计软件进行统计分析，用百分比表示计数资料，采用x检验，用（均数±标准差）表示计量资料，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

治疗后完全缓解17例（56.7%），部分缓解12例（40.0%），无缓解1例（3.3%），总缓解率96.7%。治疗后患者关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间、VAS评分均有显著改善，差异有统计学意义（P<0.05）（见表1）。实验室指标c反应蛋白、血沉均有显著改善，差异有统计学意义（p<0.05）（见表2）。且血常规（WBC）、肝肾功能这些安全性指标在治疗前后无明显变化（见表3），差异没有统计学意义（p>0.05）。

在本次研究中，出现腹泻一例，嘱其减少他克莫司用量（一天一次、一次一粒），观察腹泻情况，待腹泻好转后再增加用量，未再出现腹泻。余不良反应尚未发现。

3.讨论

RA虽然目前其发病机制尚未明确，但已证实与细胞及体液免疫异常有关。目前治疗中多采用非甾体类抗炎药、糖皮质激素、慢作用抗风湿药以及中药、中成药等，部分患者可以缓解病情，但仍有一些病人控制欠佳，最终导致残疾严重影响生活。激素虽然起效快，价格较低，但长期应用有肥胖、血糖升高等副反应。甲氨蝶呤、来氟米特等慢作用抗风湿药物，大部分可以缓解，有一部因长期应用导致耐药、脱发，肝功能异常等导致停药。生物制剂虽大部分患者可以得到有效的治疗，但因经济原因等不能坚持应用。因此人们迫切需要新的经济型的治疗药物。他克莫司作为一种新型强力免疫抑制剂，能抑制IL-2等多种细胞因子的产生和T细胞的活化，从而发挥免疫抑制作用，最早是被应用于治疗肾移植术后的排异反应，后来逐渐应用于风湿病的治疗。研究表明他克莫司可以阻断RA的发展进程，修复关节面的损伤、抑制骨破坏、控制炎症，多项研究应用其治疗难治性类风湿关节炎取得了良好的效果。关于他克莫司在其他风湿性疾病中的疗效目前报道的数据有限。但是他克莫司胶囊最早在我科的应用是一例干燥综合征的患者。该患者在使用一周后电话回访称关节症状，有所改善。在用药后3周后来复诊，肝肾功能均在正常范围，关节症状明显减轻。有了这一例成功的案例，我们才有信心更大胆的应用于临床。之后对于难治性类风湿关节炎和其他风湿免疫病也尝试应用他克莫司进行治疗，目前正在使用他克莫司胶囊的患者逐渐增多，逐渐应用于系统性红斑狼疮、硬皮病、银屑病关节炎中，反响不错。目前虽然他克莫司胶囊治疗风湿类疾病的临床应用并没有甲氨蝶呤等免疫抑制剂那么普遍，但是在临床应用中发现他克莫司对于多种风湿疾病的疗效还是可观的，尤其对于难治性类风湿关节炎。本文总结了在临床中应用他克莫司胶囊的经验，希望可以为难治性类风湿关节炎和其他临床疗效欠佳的风湿病提供一种新的选择。同时随着临床应用的广泛化，可以发现他克莫司胶囊更多的临床应用价值。