百年战争

袁越

如果从疫苗研发算起，人类和脊髓灰质炎之间的战争已经进行了近百年，其过程可谓惊心动魄。研究一下这场战争的来龙去脉可以帮助我们了解疫苗的发展史，进而可以帮助我们理解公共卫生这个概念经历了怎样的演变，以及慈善机构在其中扮演了何种角色。

在中国，脊髓灰质炎并不是个家喻户晓的词，但它有个别名，叫作小儿麻痹症，估计很多人就都听说过了。年纪大一点的人应该都见过小儿麻痹症患者的照片，甚至认识几个这样的病人，但年轻的朋友们对这个病恐怕就很陌生了，因为中国自1994年以来就再也没有发生过源自本土的脊髓灰质炎病例了。但是，直至今日，每一位中国新生婴儿仍然都会打预防脊髓灰质炎的疫苗，没有例外。每一位中国人体内也都有针对脊髓灰质炎病毒的抗体，几乎没有例外。这是怎么回事呢？让我们从小儿麻痹症开始讲起。

这是一种常见于5岁以下幼儿的病毒性传染病，患者运动神经受损，影响肌肉发育，导致残疾。大部分患者的肌肉萎缩发生在腿部，所以绝大多数小儿麻痹症患者都没法正常走路。如果萎缩的部位发生在头颈部或者横膈膜的话，患者就会失去自主呼吸的能力，严重的可致死亡。

小儿麻痹症的病因就是脊髓灰质炎病毒，这种病毒通过粪便传染，经由饮食进入健康人的消化道，在小肠细胞内大量繁殖，但由此引发的感染相当轻微，大部分人都察觉不到。少数感染者会有头疼或者发烧等症状，通常会很快复原。极少数情况下，病毒会通过血液入侵脑干，破坏运动神经系统，导致残疾甚至死亡。

人类罹患小儿麻痹症的历史很可能相当久远，已知最早的证据是公元前1500年刻在古埃及石板上的一位右腿萎缩的男性形象，但这属于间接证据，并不十分肯定。随着时间的推移，证据逐渐增多，但直到1789年才被英国医生确诊。小儿麻痹症的疫情大都发生在夏季，但这种病从未发生过世界范围内的大流行，一直以一种地方性疾病的形式存在。

总之，从统计学的角度来看，这是一种十分普通的传染病，绝大部分感染者甚至都感觉不到自己中招了。全球数据显示，只有大约0.5%的感染者会导致残疾，残疾者当中更是只有不到5%的人会因此死亡。美国的数据显示，哪怕是在发病率最高的上世纪40-50年代，因脊髓灰质炎而死亡的儿童也只有意外死亡儿童总数的十分之一、癌症死亡儿童总数的三分之一，其危害性远远比不上流感、肺结核、疟疾和天花等恶性传染病。

既然如此，为什么科学界对这个病如此重视呢？这就要从小儿麻痹症的第一次大流行开始讲起。

20世纪初期，小儿麻痹症第一次在部分欧美城市流行起来。医生们发现，这种病有个很奇怪的特征，那就是富裕的上流社会反而更容易中招。此前人们普遍相信传染病总是和贫穷、肮脏、拥挤及愚昧等形容词联系在一起，小儿麻痹症却不符合这一模式。专家们猜测，最有可能的原因是生活在肮脏环境中的孩子很可能小时候就接触过脊髓灰质炎病毒，从而获得了天然免疫力。事实上，肥皂正是在20世纪初期刚刚被发明出来的，美国人对个人清洁卫生有着异乎寻常的狂热，这一点很可能导致这种病在美国的流行程度比欧洲更严重。

免疫学的飞速发展使得一部分人产生了错觉，认为疫苗很容易制造出来。事实正好相反，疫苗研发的难度相当大，一点也不亚于新药。而且，因为疫苗是给健康人使用的，对其安全性的要求要比大部分用来治病的药物高多了。

1938年，第二次当选美国总统的罗斯福宣布成立国家小儿麻痹症基金会（National Foundation for Infantile Paralysis，以下简称“国家基金会”），在全国范围内征集善款。此次募捐活动的口号是“一毛钱进行曲”（March of Dimes），即以小额捐赠为主，号召大家每人捐出一毛钱，积少成多。那段时间全美国到处都是捐款箱，尤其以电影院里设置的捐款箱最为成功。大家看电影时随手往箱里扔一毛钱硬币，可谓举手之劳，却能帮助患病儿童获得照顾，心理上得到了很大满足。基金会通过这种捐款箱获得了上千万美元的善款，终于有底气向脊髓灰质炎发起挑战。

值得一提的是，那段时间美国各类媒体上经常会出现关于小儿麻痹症的文章，内容大都危言耸听，在美国公众中引发了恐慌。脊髓灰质炎的英文是Poliomyelitis，太難记，被写手们简化成了朗朗上口的Polio，这对这个概念的流行也起到了很大作用。可事实上，这类文章大都是由国家基金会的工作人员撰写的软文，目的是征集善款。正宗的科普工作者也写了不少文章，向美国公众普及正确的知识，劝家长们不要过度防御，可惜收效甚微。

现在看来，美国公众对Polio的恐惧是可以理解的，因为当时大家对科学的进步普遍持乐观态度，相信只要科学家们愿意，没有什么事情是做不到的。但脊髓灰质炎似乎反其道而行之，越是受过高等教育、越是注重儿童健康和个人卫生的家庭受害反而越严重。比如国家基金会制作的募捐宣传海报上往往会用一个活泼好动的金发白人小孩的形象作为这种病的代言人，这让美国公众产生了很强的代入感，以及更深的无力感，他们不知道自己应该如何去面对它。

还有一个原因是，得了小儿麻痹的人会留下终身残疾，从外表上很容易看出来，不像其他一些传染病，患者要么死了，要么完全康复，大街上看不到他们的存在。因此，那个年代几乎每个人都至少认识一个得过小儿麻痹的朋友，或者起码见到过他们一瘸一拐走路的样子，所以这种病虽然发病率很低，但在公众心目中的存在感却非常高。

不管怎样，国家基金会通过巧妙的宣传攻势得到了大笔捐款，除了拿出其中一小部分用于患者的治疗和康复之外，其余大部分钱都用来支持疫苗的开发了，因为科学家们相信这种病几乎无药可治，最好的办法就是通过疫苗来预防。

于是，一场关于疫苗的战斗打响了。

经过多年的科普宣传，相信各位读者对疫苗这个概念一定不再陌生了。但是，免疫学的飞速发展使得一部分人产生了错觉，认为疫苗很容易制造出来。事实正好相反，疫苗研发的难度相当大，一点也不亚于新药。而且，因为疫苗是给健康人使用的，对其安全性的要求要比大部分用来治病的药物高多了。

人类主动使用的第一种疫苗是牛痘，这是由英国医生爱德华·詹纳（Edward Jenner）在18世纪末期发明的，目的是预防天花（Smallpox）。詹纳之所以能成功，主要原因在于天花病毒的一个变种恰好能够感染牛，从病牛身上提取到的牛天花病毒（Variolae Vaccinae）足以激发人体免疫系统生产出足够多的抗体，又不至于导致被接种的人得病。换句话说，天花疫苗的成功纯属运气。

可惜的是，人类的好运气很快就用完了。大部分疫苗的研发过程都没有天花疫苗这样的便利条件，比如野生脊髓灰质炎病毒就只有人类这一种天然宿主，要想筛选出像牛痘那样的低毒性的病毒品种，就只能想办法寻找合适的动物宿主，用人工方式让其感染病毒，然后一轮一轮地筛选。最终，服务于私人制药企业“莱德利实验室”（Lederle Laboratories）的波兰裔美国科学家希拉里·科普罗夫斯基（Hilary Koprowski）用一种源自美洲的棉鼠（Cotton Rat）作为宿主，成功地筛选出了毒性弱化的脊髓灰质炎病毒。然后他在黑猩猩身上试验了这种病毒，证明安全有效，接下来可以做人体试验了。

按照科学界的惯例，在进行大规模人体试验之前，科普罗夫斯基首先在自己身上做了试验，结果一切正常。要知道，当年詹纳试验牛痘的时候也拿自己的孩子做过试验。事实上，我们今天吃到的所有药物，包括疫苗在内，全都是被科学家以及人类志愿者试过之后才被允许上市的，所以说，今天的我们必须感谢那些为了人类进步而做出牺牲的前辈们。

科普罗夫斯基的研究思路源于当时最流行的免疫学理论，该理论认为只有活病毒才能持续不断地激发人体免疫系统，使之生产出高浓度的抗体，从而达到免疫的效果。所谓“灭活病毒”指的是经过化学处理，失去了感染细胞能力的病毒尸体。用灭活病毒来制造疫苗有个很大的优点，那就是安全性相对较高，因为用死病毒制造出来的疫苗顶多无效，不大会让人得病。

但是，这么做需要事先生产出大量的活病毒，这在当年几乎是一项不可能完成的任务，因为此前有人研究发现脊髓灰质炎病毒只能在人类神经细胞中生长，而体外培養神经细胞是件极其困难的事情。最终这个难关被美国病毒学家约翰·恩德斯（John Enders）攻克了，他和两个同事一起证明脊髓灰质炎病毒也可以在神经细胞之外的细胞中生长，这就为疫苗的研发和大规模生产铺平了道路。

这项研究成果在免疫学领域的应用范围非常广泛，恩德斯因此被誉为“现代疫苗之父”，他和那两个同事也因为这项工作而获得了1954年度的诺贝尔生理学或医学奖。这件事充分说明了基础研究的重要性，如果没有像恩德斯这样的科学家在背后默默奉献，下面将要出场的这位科学明星就不可能取得那样大的成功。

此人名叫乔纳斯·索尔克（Jonas Salk），是一个出生在纽约的犹太人。索尔克的研究生导师就是美国著名流感专家弗朗西斯，正是在这位恩师的推荐下，匹兹堡大学将年轻的索尔克招至麾下，给了他足够多的研究经费，组建了一个全新的病毒学实验室，主攻脊髓灰质炎病毒。国家基金会也看中了索尔克，出了很多钱资助他的研究。

因为导师的关系，索尔克也是灭活病毒疫苗的拥趸。但在此之前，他首先必须搞清楚自然界到底有哪几种不同亚型的脊髓灰质炎病毒，因为灭活疫苗必须一次覆盖所有的亚型，否则效果将会大打折扣。这项研究需要用到大量实验动物，而且只有猴子才能胜任，所以这种人类近亲就遭了殃。事后统计，美国在脊髓灰质炎疫苗项目上一共牺牲了超过10万只猴子，光是索尔克的这个病毒分类项目就用掉了1.7万只猴子！要知道，猴子可比小白鼠贵多了，如果没有国家基金会在背后支持，索尔克是不可能完成任务的。完成了分类任务之后，索尔克利用恩德斯发明的方法生产并提纯了大量脊髓灰质炎病毒，然后用福尔马林溶液将其灭活，制成了第一批脊髓灰质炎灭活疫苗（Inactivated Poliomyelitis Vaccine，以下简称IPV）。他照例在自己和家人身上做了第一次人体试验，证明没事。但IPV无毒是正常的，关键是一定要有效，这就必须做大规模人体试验。国家基金会动员了所有力量，帮助索尔克招募到了大约150万名美国小学生，于1954年实施了美国有史以来规模最大的医学试验。这次大规模人体试验是完全遵照科学程序来实施的，安慰剂对照组和双盲等措施一应俱全。最终结果证明IPV是安全有效的，美国人民立刻沸腾了。那段时间美国报纸上天天都是关于这次人体试验的新闻，索尔克被捧成了国家英雄。

值得一提的是，这次大规模人体试验是在政府支持和监督几乎完全缺位的情况下，由国家基金会这个民间组织独立完成的。此事要放在当时的大背景下去理解，那时“冷战”还未结束，作为“自由世界”的代言人，美国各界人士都希望尽量减少政府的影响，比如在疫苗领域投入比较大的民间组织和私人企业，都不希望政府机构介入此事，而是希望仅靠私人的力量来完成。

但是，这次人体试验最终还是出了大问题。负责生产IPV的一家私人企业因为操作不当，灭活进行得不够彻底，导致一批孩子被污染的疫苗感染，最终瘫痪了。虽然受害人数不算多，和疫苗拯救的人数相比更是微不足道，但此事还是给了当事人一个教训。美国政府立即加强了对私人制药企业的监管力度，美国卫生局下属的专门负责传染病的部门也急剧扩张，最终变成了今天的美国疾控中心（CDC），全面接管了疫苗这类涉及公共卫生所有项目的管理工作，索尔克试验成了绝唱。

此次疫苗事故让辛辛那提大学的阿尔伯特·萨宾（Albert Sabin）教授更加坚信自己是对的。萨宾和科普罗夫斯基一样同为出生在东欧的犹太人，两人都坚信灭活疫苗不是个好的选择，减毒疫苗才是王道。萨宾用猴子作为病毒的人工宿主，筛选出了一株毒性很低的脊髓灰质炎病毒，并将其制成了口服疫苗（Oral Poliomyelitis Vaccine，以下簡称OPV），并在监狱犯人身上做了试验，证明效果非常好。

世卫组织做出决定，在世界范围内大力推广萨宾研制的OPV疫苗，最后就连美国的卫生部门也倒向了萨宾这一边，开始给美国的孩子喂糖丸了。索尔克虽然在这场疫苗之战中先拔头筹，但最终的胜利者却是萨宾。

不过，这场疫苗之战虽然暂时分出了高下，但我们这个关于脊髓灰质炎的故事却还没有结束，因为人类和病毒之间的战争尚未完结，萨宾还不能宣布最终的胜利。

请问，有什么办法能够快速区分“70后”和“80后”？这个问题当然有很多答案，其中一个答案是：“70后”的胳膊上有种牛痘的痕迹，“80后”基本上就没有了。

原来，由于社会各界的努力，天花病毒早在30多年前就被人类灭绝了。地球上最后一个自然发生的天花病例是在1977年被发现并治愈的，3年之后，也就是1980年，世卫组织正式宣布人类已经彻底消灭了天花病毒，此后出生的孩子们再也不用打疫苗了。中国出于保险的目的又打了一年，此后也不再为新生儿种牛痘了，伤害了人类几千年的天花就这样从人类的生活中彻底消失了。

人类的下一个目标是哪种传染病呢？答案就是小儿麻痹症。1988年召开的第41届世界卫生大会发起了“全球消灭脊髓灰质炎行动倡议”，提出到2000年彻底消除脊髓灰质炎病毒，使之成为继天花之后第二个被人类主动消灭的传染病。世界上有那么多传染病都还没有治好，科学家们为什么对消灭脊髓灰质炎那么有信心呢？“因为Polio病毒和天花病毒一样，只能在人体内生存，没有中间宿主，操作起来相对容易一些，不像流感病毒还可以躲藏在鸟和猪身上，清除起来就比较困难了。”

除此之外，还有两个因素也帮了人类的大忙。首先，脊髓灰质炎病毒是通过粪便传染的，这种病毒在野外环境中最多只能存活两个月，我们只要做好饮用水源的清洁卫生工作，病毒的传播渠道就被截断了;其次，即使是得了小儿麻痹症，甚至因此而永久致残的病人，其体内的免疫系统通常也能在生病后的一到两个月内将这种病毒全部杀死。换句话说，通常一个人得病两个月后便不再具备传染别人的能力了。

怎么样，听上去似乎很容易吧？可是，今天距离世卫组织发起倡议已经过去了30年，人类仍然没能宣布胜利。2017年全球新增22个小儿麻痹症病例，其中14例发生在阿富汗，8例发生在巴基斯坦。除此之外，尼日利亚虽然在整个2017年都没有发生一个新病例，但该国在2016年仍然有新病例发生。按照惯例，世卫组织必须再等3年才敢宣布尼日利亚完成了任务。

为了实现世界卫生大会定下的目标，世卫组织、联合国儿童基金会、美国疾控中心和国际扶轮社于1988年启动了“全球小儿麻痹症根除计划”（Global PolioEradication Initiative，以下简称GPEI），试图整合全社会的力量，一起加入到这场战役中来。2007年盖茨基金会正式加入，成为GPEI的第五个成员。迄今为止盖茨已经捐了30亿美元给GPEI，相当于GPEI总预算的30%。为了尽可能减少OPV基因突变导致的小儿麻痹症，世卫组织建议有条件的发达国家全部改成IPV，这么做虽然麻烦一点，成本也更高，但却杜绝了基因突变的可能性。也就是说，那场疫苗之战打到最后还是索尔克赢了。

不过，OPV也可以做出改进。已知脊髓灰质炎病毒一共有3个亚型，其中Ⅱ型野生病毒已于1999年被消灭了。目前已被发现的基因突变毒株大都是Ⅱ型的，因此世卫组织于2016年宣布将在全球范围内改用二价的OPV代替此前的三价OPV，把Ⅱ型病毒从疫苗中去掉。盖茨基金会和中国“天坛生物”合作的OPV疫苗获得了世卫组织的疫苗预认证，指的就是这种新型的二价OPV。

事已至此，人类和脊髓灰质炎病毒的这场战争已经到了最后攻坚的阶段，如果一切顺利的话，我们将在几年后听到前方传来的好消息。

◎ 来源|三联生活周刊（有删减）